Использование антидепрессантов у больных с воспалительными (ревматоидный артрит) и невоспалительными (синдром боли в нижней части спины) заболеваниями опорно–двигательного аппарата

Резюме. Результаты ретроспективного когортного исследования

Содержание

Причины и механизм развития ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит: целесообразность применения антидепрессантов Ревматоидный артрит является системным заболеванием со своими специфическими факторами риска, учитывая которые, можно предупредить или отсрочить развитие заболевания на долгие годы. Патофизиология ревматоидного артрита представляет собой локальное и системное воспаление, приводящее ко множественным поражениям, повышению заболеваемости и смертности. Однако причины, провоцирующие начало этого заболевания, в текущее время остаются малоизученными, а известные общие факторы риска не могут полностью объяснить индивидуальный риск развития ревматоидного артрита.

Ревматоидный артрит и большое депрессивное расстройство

На молекулярном уровне важная роль в патофизиологии ревматоидного артрита принадлежит фактору некроза опухоли альфа (TNF-α). Однако повышение уровня этого провоспалительного цитокина, по всей видимости, происходит под воздействием какой-либо иной, независимой причины. В этой связи стоит отметить, что пациенты с ревматоидным артритом относятся к группе риска развития большого депрессивного расстройства (16,8%; 95% доверительный интервал 10-24%). По данным отдельных авторов, это состояние также повышает вероятность псориатического артрита. Также было доказано, что большое депрессивное расстройство оказывает прямое воздействие на системное воспаление, что проявляется повышением TNF-α относительно здорового контроля, независимо от основного воспалительного процесса в организме. Кроме того, существует установленная ассоциация между концентрацией TNF-α в сыворотке крови и количеством рецепторов транспортера серотонина (5-HTT) мозга, предполагающая молекулярный механизм взаимосвязи между большим депрессивным расстройством и системным воспалением. В довершение стоит отметить, что зачастую большое депрессивное расстройство располагает к нездоровому образу жизни (физическая бездеятельность, нарушение пищевого поведения и курение), что потенциально повышает риск развития ревматоидного артрита.

Исследование взаимосвязи

Основываясь на предположении, что большое депрессивное расстройство может быть причиной усиления воспалительных процессов и располагать к нездоровому образу жизни, ученые Университета Калгари (University of Calgary), Канада, провели ретроспективное когортное исследование данного вопроса с использованием базы данных The Health Improvement Network за период с 1986 до 2012 г. Результаты анализа опубликованы на страницах журнала «Rheumatic & Musculoskeletal Diseases Open» в июле 2018 г.

В результате исследования выявлено, что у пациентов с большим депрессивным расстройством риск последующего развития ревматоидного артрита составляет 38%. Этот показатель не был чувствителен к периоду вымывания, продолжительности или времени воздействия в рамках данного исследования, однако параллельный прием антидепрессантов был связан со снижением риска развития ревматоидного артрита. Несмотря на то что уровень риска был выше среди пациентов с большим депрессивным расстройством, абсолютный риск ревматоидного артрита оставался низким.

Характеристики исследования

Участники исследования до применения критериев отбора имели аналогичное возрастное и половое распределение. Медианное время наблюдения составляло 6,7 года (IQR: 9,3 года). В когорте большого депрессивного расстройства преобладали участники старшего возраста, женского пола, курильщики в настоящее время, с большей вероятностью имеющие по крайней мере одно сопутствующее заболевание и использующие антидепрессанты (p<0,0001). Из них у 2192 развился ревматоидный артрит (0,54%) с уровнем заболеваемости 85,4 на 100 тыс. человеко-лет. Ревматоидный артрит в когорте большого депрессивного расстройства характеризовался более ранним началом (медиана: 56,0 года; IQR: 19,6 года) по сравнению с пациентами в референтной когорте (медиана: 61,0 года; IQR: 21,9 года).

Ревматоидный артрит и посттравматическое стрессовое расстройство

Одно из недавних исследований, проведенное в США, показало, что риск ревматоидного артрита возрастает у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством. Это перекликается с результатами авторского исследования, учитывая связь посттравматического стрессового расстройства как с системным воспалением, так и нездоровыми в отношении здоровья поведенческими установками.

Антидепрессанты при ревматоидном артрите

Авторами также выявлено, что пациенты с большим депрессивным расстройством, принимавшие антидепрессанты, подвергались более низкому риску развития ревматоидного артрита (0,51%) по сравнению с пациентами с большим депрессивным расстройством, не принимавшими антидепрессанты (0,77%). В то же время при изучении взаимосвязи между применением антидепрессантов и развитием ревматоидного артрита у населения в целом уровень риска оказывается выше среди принимающих антидепрессанты (0,68%) по сравнению с теми, кто не использовал эти препараты (0,41%). Таким образом, антидепрессанты вряд ли способны оказывать независимый протекторный эффект на патогенез ревматоидного артрита у пациентов без большого депрессивного расстройства. В практическом аспекте это означает, что пациенты с большим депрессивным расстройством при выявлении у них любых признаков нарушения работы опорно-двигательного аппарата нуждаются в безотлагательном исследовании ревматологического профиля.

Pawar S., Jacques T., Deshpande K. et al. (2018) Evaluation of cognitive load and emotional es during multidisciplinary critical care simulation sessions. BMJ Simulation and Technology Enhanced Learning, 4: 87-91.

Александр Гузий

Две группы заболеваний — болезни опорно-двигательного аппарата (ОДА) и психические расстройства — приобретают особую актуальность в силу их высокой распространенности, значительного экономического бремени для общества и чрезвычайно негативного влияния на качество жизни [1-7,9]. В 2010 г. заканчивается объявленная ВОЗ Декада болезней костей и суставов. За прошедшее десятилетие медицинское сообщество достигло определенных успехов в борьбе с патологией костно-мышечной системы, наиболее яркой демонстрацией чего является разработка и внедрение методов биологической терапии, а также достижения восстановительной хирургии [14-18]. Через 10 лет нас ждет неутешительный прогноз в отношение другой патологии — заявлено, что к 2020 г. существенно возрастет роль депрессивных расстройств как одних из лидеров по интегративной оценке бремени, которое несет общество. Учитывая, что доля лиц с депрессиями особенно высока среди людей с соматическими заболеваниями [8,10,12,13,20], можно предположить, что коморбидность заболеваний ОДА и депрессивных расстройств явятся одной из тех узловых проблем, решение которой уже сегодня имеет стратегическое значение. Это можно предположить, исходя хотя бы из того, что и хроническая боль, которая является неотъемлемым спутником костно-суставной патологии, и депрессия имеют общий патогенетический механизм в виде дефекта серотониновой медиации [11,42], а также из-за накапливающихся данных о роли провоспалительных цитокинов в развитии депрессии [34-38,41,43]. Несмотря на ряд имеющихся работ по распространенности депрессий в общесоматичесчкой сети [21-26], неизученность многих вопросов, в частности коморбидности с наиболее часто встречающейся патологией ОДА в виде невоспалительных заболеваний (синдром хронической боли в нижней части спины — БНС), отсутствие четких организационных форм оказания этой помощи в условиях поликлиники, а также отсутствие убедительных данных о влиянии антидепрессантов на клинический эффект при заболеваниях суставов (и на этапе поликлиники, и на этапе стационара) не только с точки зрения психического статуса, но и собственно болезненных проявлений со стороны ОДА, послужили основанием для выполнения настоящей работы.

Углубленному клиническому анализу подверглись 212 пациентов с синдромом БНС и ревматоидным артритом (РА). Выраженность депрессивных расстройств оценивали с помощью шкалы Гамильтона. Больные разделены на 3 группы:

1. Основная группа — пациенты с ревматическими заболеваниями и коморбидными депрессивными расстройствами, прошедшие курс терапии антидепрессантами в течение 3 мес. (пациенты с синдромом БНС поликлиники — 51 и ревматологического стационара — 71, больные РА — 30). В качестве антидепрессантов использовались селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — флуоксетин 20 мг/сут., сертралин 50 мг/сут. или селективный индуктор обратного захвата серотонина — тианептин (37,5 мг/сут.). Выбор антидепрессанта определялся психопатологической картиной заболевания, возрастом, настроенностью на лечение (что определяло кратность приема в сутки).

2. Группа сравнения — пациенты с ревматическими заболеваниями и коморбидными депрессивными расстройствами, отказавшиеся от терапии антидепрессантами (группа сравнения — 20 пациентов с синдромом БНС, главная группа сравнения — 20 больных РА).

3. Дополнительная группа сравнения — 20 больных РА без коморбидных депрессивных расстройств.

Пациенты основной группы и групп сравнения (БНС и РА соответственно) были сопоставимы по полу, возрасту, основным клиническим характеристикам ревматологической патологии, объему получаемой соматотропной терапии. Результаты работы представлены в таблице 1.

Анализ динамики соматических симптомов у пациентов БНС поликлиники (n=51), как видно из таблицы 1, в целом продемонстрировал улучшение как в основной, так и в группе сравнения. И было бы удивительным, если бы в группе сравнения не наблюдалось позитивных сдвигов: корректное лечение соматического заболевания должно в большинстве случаев сопровождаться клиническим эффектом. Однако обратим внимание, во-первых, насколько различается эта динамика в основной группе и группе сравнения и, во-вторых, насколько различна скорость наступления эффекта. В группе сравнения эта динамика минимальна: балльная оценка боли через 3 мес. остается прежней и снижается лишь к 6-му мес. — и то на 10% от исходной, динамика боли по ВАШ дает аналогичную картину, длительность утренней тугоподвижности спустя 3 и 6 мес. уменьшается соответственно на 5 и 6%, а индекс хронической нетрудоспособности по Вадделю на 6 и 19,5%. Динамика этих клинических проявлений со стороны ОДА у лиц, лечившихся антидепрессантами, разительна: балльная оценка боли уже спустя 3 мес. снижается на 37,5%, а через 6 мес. уменьшается вдвое по сравнению с исходной. Динамика интенсивности боли в соответствии с ВАШ еще демонстративнее: снижаясь через 3 мес. на 63,1%, а через 6 мес. — на 74,0%, длительность тугоподвижности уменьшается соответственно на 46,7 и 62,3%, а величина индекса нетрудоспособности Вадделя — на 55,2 и 58,6%. Следовательно, сравнение этих групп пациентов показывает, что использование антидепрессантов достоверно (р<0,001) увеличивает и ускоряет эффект терапии у больных с синдромом БНС.

На поликлиническом контингенте больных с синдромом БНС с коморбидной депрессией спустя 6 мес. установлены связи уровня депрессии с выраженностью симптомов со стороны ОДА (рис. 1). Эти связи носят прямой характер: чем значительнее симптоматика со стороны ОДА, тем выше уровень депрессии; при меньшей интенсивности симптомов (болевого синдрома и функциональных возможностей) уровень депрессии достоверно ниже.

В исследование была включена группа пациентов с синдромом БНС и коморбидной депрессией (n=71), которые были госпитализированы в ревматологическое отделение. Несмотря на факт госпитализации, одним из поводов для которой послужила неэффективность терапии на поликлиническом этапе, клинические характеристики госпитализированных пациентов мало отличались от поликлинического контингента. Всем этим пациентам в терапию был включен антидепрессант сертралин 50 мг/сут., в течение 3 мес. Как и в поликлинических условиях, больные с синдромом БНС получали НПВП, различные методы физиотерапии в соответствии с клинической картиной болезни. Можно предполагать, что динамика клинических показателей у госпитализированных больных (учитывая резистентность терапии на амбулаторном этапе) будет отличаться от динамики поликлинического контингента больных. Однако, не отличаясь существенно по исходным данным, они претерпевали практически те же изменения и с такой же скоростью. Так, оценка боли по ВАШ у этих пациентов спустя 3 мес. уменьшилась от исходной величины на 67,8%, а через 6 мес. — на 78,0%, длительность тугоподвижности через 3 и 6 мес. — на 48,5 и 65,0%, индекс хронической нетрудосопособности по Вадделю — на 55,5 и 60,0%. Тот факт, что больные БНС с наличием сосуществующей депрессии, леченные с использованием антидепрессантов как в условиях поликлиники, так и в условиях стационара, не отличаются по конечным результатам лечения, закономерно ставит вопрос об обоснованности госпитализации этих пациентов. По-видимому, своевременное назначение антидепрессантов уже на этапе поликлиники может иметь серьезное экономическое обоснование, позволив во многих случаях избежать затратного стационарного этапа.

Ревматоидный артрит (РА) — принципиально другая группа заболеваний ОДА. В отличие от преимущественно дистрофических заболеваний, каковым является синдром БНС, РА — это хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся деструктивным полиартритом и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов [14-17,19,30,39]. Психосоциальным аспектам болезни и вопросам соотношения РА и депрессии посвящено большое количество работ [27-29,31-33,40], однако в этих вопросах остается много неясного. Например, в связи с общностью клинических проявлений, которые трудно дифференцировать и среди которых очень ярко выступает утренний ритм суставного синдрома (а интенсивность и продолжительность утренней боли и скованности, как известно, являются признанными критериями активности степени РА), трудно верифицировать депрессивные расстройства и дать им характеристику в соответствии с современной классификацией. Одним из самых сложных, но чрезвычайно актуальных, имеющих важное практическое значение, является вопрос о возможностях и целесообразности психофармакологии у этих больных.

Как и у больных с дистрофическими заболеваниями ОДА, у больных РА обнаружена тесная связь соматических клинических проявлений с выраженностью уровня депрессии через 6 мес. наблюдения (табл. 2), что вновь подчеркивает тесные психосоматические и соматопсихические взаимоотношения: выше активность болезни — интенсивнее депрессия, выше уровень депрессии — выше степень активности. Отметим, что эти связи при РА, как иммуновоспалительном заболевании, достоверно прослеживаются не только по таким субъективным характеристикам, как боль, скованность в суставах, но и по характеристикам с привнесением объективного фактора (число припухших суставов, число болезненных суставов, DAS-28, al Disability Index — FDI) и даже по объективным лабораторным данным (СОЭ) (рис. 2).

Оценивая динамику клинических проявлений РА у больных основной и главной группы сравнения, можно сделать вывод о явном преимуществе назначения антидепрессантов. Безусловно, в целом и без них на фоне адекватной терапии основного заболевания мы достигаем улучшения состояния. Через 3 мес. и в главной группе сравнения мы видим достоверное уменьшение показателей интенсивности болевого синдрома, скованности. Но степень этой достоверности не столь высока, и, кроме того, у больных, не леченных антидепрессантами, мы не наблюдаем существенного повышения функциональных возможностей (по FDI), что зарегистрировано в основной группе.

Более того, спустя 6 мес. ситуация в основной и главной группе сравнения диаметрально противоположна: у пациентов, леченных антидепрессантами, наблюдается наращивание эффекта в отношении таких важных характеристик, как число припухших суставов, число болезненных суставов, длительность утренней скованности, функциональный индекс FDI, интенсивность боли в баллах, в то время, как в главной группе сравнения исчезают достоверные позитивные сдвиги, которые наблюдались в первые 3 мес., хотя все показатели все же лучше исходных, что дает основание клиницистам говорить об определенном успехе.

Весьма интересно сравнение результатов терапии в двух группах сравнения: 1) главная группа сравнения — с наличием коморбидной депрессии, отказавшиеся от лечения антидепрессантами, и 2) дополнительная группа — пациенты РА без коморбидной депрессии.

Анализируя рассматриваемые выше показатели на 3-м и 6-м мес. терапии, видно, что эффект более очевиден у больных без коморбидной депрессии (табл. 2). И хотя мы не видим в конечном итоге достоверного снижения лабораторных показателей даже к 6-му мес., у больных без депрессии наблюдается достоверная положительная динамика суставного синдрома к 3-му мес. наблюдения (число припухших суставов, число болезненных суставов, DAS-28, длительность утренней скованности, интенсивности боли, функциональный индекс FDI), а к 6-му мес. эта динамика продолжает улучшаться. Сравнивая результаты лечения больных РА с наличием депрессии, у которых применялись антидепрессанты, и больных, у которых не было депрессии, мы видим практически одинаковые результаты. Следовательно, их использование является оправданным и логично обоснованным, поскольку мы видим по результатам наблюдения в главной группе сравнения, что депрессия способствует развитию резистентности к стандартной терапии больных РА.

Заключение. Клиническая картина ревматических заболеваний (БНС и РА) значительно усложняется при наличии сопутствующих депрессивных расстройств и характеризуется полиморфизмом, значительной выраженностью соматовегетативных проявлений, большей интенсивностью боли. Расстройства депрессивного спектра оказывают негативное влияние на клинико-функциональное состояние ОДА. Установлена тесная однонаправленная связь клинических характеристик у пациентов БНС (интенсивность боли в баллах, длительность утренней тугоподвижности, индекс хронической нетрудоспособности по Вадделю) и РА (интенсивность боли, длительность скованности, число припухших и болезненных суставов, DAS 28, СОЭ) с уровнем депрессии. Включение в комплексное лечение пациентов с синдромом БНС и РА и коморбидными депрессивными расстройствами современных антидепрессантов способствует улучшению функционального состояния ОДА, что проявляется большим снижением интенсивности боли, утренней скованности и большим улучшением функциональных индексов, чем в группах сравнения без антидепрессантов.

Литература

1. Аведисова А.С., Т.Ю.Куликова, О.И.Михайлова. Безопасность и терапевтическая эффективность препарата Ладастен у больных с неврастенией и соматогенной астенией.// Психические расстройства в общей медицине. — 2009. — № 1. — С. 57 — 61.

2. Авруцкий Г.Я. Недува А.А. Лечение психически больных. М.: Медицина.- 1984. — 287 с.

3. Балабанова Р. М., Егорова О. Н. Мелоксикам — препарат выбора при лечении остеоартроза.// Русский медицинский журнал. — Т. 17. — № 7. — С. 492 — 494.

4. Балабанова Р.М., Полянская М. В. Ацеклофенак — нестероидный противовоспалительный препарат с патогенетическим механизмом действия при ревматических заболеваниях.// Consilium medicum. — 2008. — Т. 10. — № 7. — С. 129 — 133.

5. Голдберг Д., Хаксли П. Распространенные психические расстройства: Биосоциальная модель / Пер. с англ. — Киев: Сфера. — 1999. -117 с.

6. Доклад о состоянии здравоохранения в мире 2001. Психическое здоровье: Новое понимание, новая надежда. ВОЗ. — 2001. — 215 с.

7. Дробижев М.Ю., Добровольский А.В., Долецкий А.А. Кардиологические и психопатологические аспекты безопасности комбинированной кардио- и психотропной терапии// Психиатрия и психофармакотерапия.- 2005.- № 3.- С. 132-136.

8. Изнак А.Ф. Нейропластичность и нейропротекция в патогенезе депрессий// Обозрение психиатрии и медицинской психологии им.В.М.Бехтерева.- 2006.- № 3.- С. 7-12.

9. Кабанов М.М. Психосоциальная реабилитация и социальная психиатрия. — СПб. — 1998. — 256 с.

10. Коцюбинский А.П., Бутома Б.Г., Зайцев В.В. Стигматизация и дестигматизация при психических заболеваниях. // Социальная и клиническая психиатрия. — 1999. — № 3. — С. 9-14.

11. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. — СПб. — 1995. — 568 с.

12. Мосолов С.Н. Тревожные и депрессивные расстройства: коморбидность и терапия.- М.- 2007.- 64 с.

13. Мюррей Дж. Психические расстройства. В кн.: Неврология. Под ред. М.Самуэльса. М., 1997. — С. 276 — 292.

14. Насонов Е.Л. Внедрение высоких медицинских технологий в ревматологии: проблемы и решения.// Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 2. — С. 4 — 9.

15. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема.// Терапевтический архив. — 2004.- № .5 — С.5 — 7.

16. Насонов Е.Л. Фармакртерапия ревматоидного артрита — взгляд в XXI век. // Клиническая медицина. — 2005.- № 6.- С. 8 — 12.

17. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов.// Терапевтический архив.- 2009. — Т.79.- № 5. — С. 5 — 8.

18. Насонов Е.Л.Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы.//Русский медицинский журнал.- 2006.- Т.14.- № 8.- С. 573-577.

19. Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России.// Научно-практическая ревматология.- 2001. — № 1. — С. 7 — 11.

20. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. — М. — 1988. — 196 с.

21. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Бескова Д.А. Новый подход к терапии неврастении и соматогенной астении (результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности Ладастена).// Психиатрия и психофармакотерапия. — 2009. — № 1.- С. 18 -26.

22. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю. Депрессии в общей медицине (определение, распространенность, клиника, лечение).// Сердце.- 2007.- № 5.- С. 272-276.

23. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Дробижев М.Ю. и соавт. Депрессии и возможности их лечения в общемедицинской практике (предварительные результаты программы ПАРУС).// Психические расстройства в общей медицине. — 2007. — № 2. — С. 33 — 39.

24. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю. Диагностика и фармакотерапия депрессий у соматически больных. Депрессии и коморбидные расстройства. — М. — 1997. — С. 250-260.

25. Топчий Н.В. Депрессивные расстройства в практике поликлинического Кафедра семейной медицины ММА им. И.М. Сеченова. — Москва №10. — 105 с.

26. Филатова Е.Г. Тревога в общесоматической практике.// Терапевтический архив.- 2007.- Т. 79.- № 5.- С. 72 — 78.

27. Abdel-Nasser AM, Ali EI. Determinants of sexual disability and dissatisfaction in female patients with rheumatoid arthritis.// Clin Rheumatol.- 2006.- Vol. 25. — № 5. — Р. 822 — 830.

28. Alishiri GH, Bayat N, Fathi Ashtiani A. et al. Logistic regression models for predicting physical and mental health- quality of life in rheumatoid arthritis patients.// Mod. Rheumatol. — 2008. — Vol. 18. — № 6. — Р. 601- 608.

29. Bruce T.O. Comorbid depression in rheumatoid arthritis: pathophysiology and clinical implications.// Curr. Psychiatry Rep. — 2008. — Vol. 10. — № 3. — Р. 258 — 264.

30. Chong V.H., Wang C.L. Higher prevalence of gastrointestinal symptoms among patients with rheumatic disorders.// Singapore Med. J.- 2008. — Vol. 49. — № 5. — Р. 419 — 424.

31. Covic T., Adamson B., Spencer D. et al. A biopsycho model of pain and depression in rheumatoid arthritis: a 12-month longitudinal study.// Rheumatology.- 2003.- Vol. 42. — № 5.- Р. 1287 — 1294.

32. Covic T., Pallant J.F., Conaghan P.G. et al. A longitudinal evaluation of the Center for Epidemiologic Studies-Depression scale (CES-D) in a rheumatoid arthritis population using Rasch analysis.// Health Qual. Life Outcomes. — 2007. — Vol. 13. — № 5. — Р. 41.

33. Covic T, Pallant J.F., Tennant A. et al. Variability in depression prevalence in early rheumatoid arthritis: a comparison of the CES-D and HD Scales.// Musculoskelet Disord. — 2009. — Vol. 7. — №10. — Р. 18.

34. Calcagni E, Elenkov I. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune- diseases.// Ann. NY Acad. Sci. — 2006. — Vol. 1069. — № 3. — Р. 62-76.

35. Capellino S., Straub R.H. Neuroendocrine immune pathways in chronic arthritis.// Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. — 2008. — Vol. 22. — № 2. — Р. 285 — 297.

36. Malemud C.J., Miller A.H. Pro-inflammatory cytokine-induced SAPK/MAPK and JAK/ in rheumatoid arthritis and the new anti-depression drugs.// Expert. Opin.Ther.Targets. — 2008. — Vol. 12. — № 2. — Р. 171 — 183.

37. O’Connor J.C., M.c.Cusker R.H., Strle K. et al. Regulation of IGF-I by proinflammatory cytokines: at the interface of immunology and endocrinology.// Cell Immunol. — 2008. — Vol. 252. — № 2. — Р.91 — 110.

38. Schott K., Schaefer J.E., Richartz E. et al. Autoantibodies to serotonin in serum of patients with psychiatric disorders.//Psychiatry Res. — 2003. — Vol. 121. — № 11. — Р. 51 — 57.

39. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M. еt al. An international study of the relation between somatic symptoms and depression.//N. Engl. J. Med.- 1999. — Vol. 341. — № 8. — Р. 1329 — 1335.

40. Sleath B., Chewning B., de Vellis B.M. et al. Communication depression during rheumatoid arthritis patient visits.// Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 59. — № 2. — Р. 186 — 191.

41. Van Praag H.M. Serotonin precussors in treatment of depression.- in serotonin in biological psychiatry. NY Raven Press 1982.- Р. 259 — 286.

42. Yu B., Becnel J., Zerfaoui M. et al. Serotonin 5-hydroxytryptamine(2A) receptor activation suppresses tumor necrosis factor-alpha-induced inflammation with ordinary potency.//J. Pharmacol Exp. Ther.-2008.- Vol. 327.- № 2.- Р. 316 — 323.

43. Zautra A.J., Yocum D.C., Villanueva I. et al. Immune activation and depression in women with rheumatoid arthritis.//J. Rheumatol.- 2004.- Vol. 31. -№ 7. — Р. 457 — 463.

Литература:

Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).
Guardia, «La Médecine à travers les âges».
ОФС.1.2.1.2.0003.15 Тонкослойная хроматография // Государственная фармакопея, XIII изд.
https://www.umj.com.ua/article/127590/revmatoidnyj-artrit-tselesoobraznost-primeneniya-antidepressantov.
https://www.rmj.ru/articles/revmatologiya/Ispolyzovanie_antidepressantov_u_bolynyh__s_vospalitelynymi_revmatoidnyy_artrit__i_nevospalitelynymi_sindrom_boli_v_nighney_chasti__spiny_zabolevaniyami_opornodvigatelynogo_apparata/.
Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L 100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013; 10(7): 2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.