Постменопаузальный остеопороз

Остеопороз — это системное заболевание, когда процессы распада костной ткани преобладают над процессами восстановления и образования новых костных клеток. Остеопения — это описание состояния костной ткани.

Содержание

Что такое остеопороз и остеопения. Чем опасен остеопороз

Как и другие органы, кости — это живые ткани, проходящие собственный «круг жизни». За формирование, поддержание и реабсорбцию костной ткани отвечают различные типы костных клеток. В молодом или растущем организме костные клетки создают костную ткань быстрее, чем ткани умирают и реабсорбируются. С возрастом расстановка сил меняется.

У людей с остеопорозом, кости становятся ломкими и хрупкими, поэтому подвержены риску перелома. Патология может быть настолько серьезной, что риск переломов увеличивают незначительные травмы и даже кашель.

Остеопения это не диагноз, а описание состояния костной ткани. Дословно «остеопения» означает «низкая костная масса». Остеопения, если она вообще случается, обычно возникает в возрасте около 50 лет. Точный возраст зависит от того, насколько крепка костная ткань в молодости.

При крепкой и здоровой костной системе остеопения не развивается, и наоборот, при ослабленной она может развиться в более молодом возрасте ещё до наступления менопаузы.

Остеопения обычно не имеет никаких явных симптомов. Это затрудняет диагностику. Если не проведен тест на минеральную плотность костной ткани и патология не лечится, остеопения приведет к остеопорозу.

С возрастом прочность костей уменьшается, следовательно, возрастает риск развития остеопороза. Более подвержены этой болезни женщины, особенно белой и монголоидной расы. Поэтому всем женщинам до наступления менопаузы и после нее рекомендуется принимать профилактические меры против остеопороза, пока кости еще относительно здоровы.

Симптомы остеопороза

Одна из опасностей остеопороза заключается в том, что внешних симптомов, предупреждающих о начале развития этой патологии, нет.

Остеопороз - состояние костей Остеопороз — состояние костей

Через много лет, когда кости уже ослабли, женщина может заметить такие признаки, как боль в спине, уменьшение роста или сутулость. Для большинства пенсионеров первым признаком наличия остеопороза становится перелом, обычно бедренной кости или позвоночника.

Поздние симптомы остеопороза:

Боль в спине.
Сгорбленность или сутулость.
Уменьшение роста с течением времени.
Неожиданные переломы костей.

При появлении первых симптомов остеопороза, важно как можно раньше обратиться к врачу, чтобы предотвратить дальнейшую потерю костной массы.

Факторы риска развития остеопороза

Есть некоторые факторы риска развития остеопороза. К ним относятся:

Пол. По некоторым оценкам, приблизительно у одной трети женщин старше 50 лет (часто в постменопаузе) наблюдается остеопоротический перелом. Что касается мужчин: переломы, связанные с остеопорозом регистрируются у каждого пятого.
Возраст. Когда вы становитесь старше, риск развития остеопороза увеличивается.
Генетика. Остеопороз считается наследственным заболеванием. Если история семьи показывает, что у близких родственников был диагностирован остеопороз или в анамнезе был перелом бедра, это подвергает вас большему риску развития заболевания.
Масса тела и рост. Когда скорость обновления костей начинает замедляться более высокому риску развития остеопороза подвергаются невысокие и миниатюрные люди. Это связано с тем, что у них меньше костной массы.
Расовая принадлежность. Азиатские и белые женщины, как правило, болеют остеопорозом чаще, чем чернокожие и латиноамериканки. Точно не известно, почему так происходит, но, скорее всего, это связано с сочетанием нескольких факторов, включая наследственность, различия в размерах тела, гормональный статус, плотность костной ткани и культурные обычаи, которые могут повлиять на диету и физическую активность.
Гормоны. Поскольку эстроген оказывает защитное действие на костную ткань, уменьшение эстрогена во время менопаузы может ее ослабить. Это одна из причин, почему женщины страдают от остеопороза чаще, чем мужчины.

Установлены также модифицируемые факторы риска, которые могут способствовать возникновению остеопороза. К ним относятся:

Лекарственные препараты. Некоторые стероиды увеличивают риск развития остеопороза при длительном приеме. Кортикостероиды, такие как преднизолон, кортизон и гидрокортизон, ослабляют костную ткань, тормозя процесс обновления костей. Также известно, что увеличивают риск развития остеопороза некоторые лекарства, используемые для лечения рака, судорог, рефлюксной болезни желудка и предупреждения отторжения трансплантата.
Анорексия. Анорексия, еще одно заболевание, чаще встречающееся у женщин, чем у мужчин. В этом случае преднамеренный отказ от еды или потеря аппетита вследствие заболеваний лишает организм питательных веществ и приводит к потере плотности и хрупкости костной ткани.
Физическая активность. Поднятие тяжестей заставляет тело строить крепкие кости. Люди, которые ведут сидячий образ жизни, как правило, подвергаются большему риску остеопороза.
Алкоголь и табак. Обе эти вредные привычки повышают риск развития остеопороза.

Патологические состояния, увеличивающие риски развития остеопороза

Риск остеопороза выше у людей, имеющих определенные проблемы со здоровьем, к которым относятся:

Целиакия (абсолютная непереносимость глютена).
Воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит).
Болезни почек или печени.
Злокачественное новообразование.
Системная красная волчанка.
Множественные миеломы.
Ревматоидный артрит.

Предотвращение потери костной массы и переломов

Профилактика остеопороза и остеопении может быть абсолютно невозможна для некоторых людей, независимо от их желания. Есть множество неконтролируемых факторов риска, которые увеличивают риски развития этих состояний.

Последствия остеопороза

Снижение риска развития патологии начинается со здорового образа жизни еще в юном возрасте. Если в молодости вы накопили достаточно костной массы, вы можете избежать остеопороза с возрастом. Помочь своим костям оставаться крепкими и избежать переломов в результате остеопороза, можно придерживаясь некоторых правил:

Избегайте курения.
Избегайте употребление алкоголя. Прием более двух алкогольных напитков в день нарушает процесс обновления костной и соединительной ткани.
Получайте достаточное количество добавок кальция и витамина D. Это может быть самым важным, что вы можете сделать для своих костей на любой стадии жизни.
Соблюдайте осторожность. Это правило применимо ко всем, но требует особого внимания со стороны людей преклонного возраста. Предотвращение падений помогает снизить риск переломов, вызванных остеопорозом.

Проведите проверку безопасности вашего дома на наличие мешающих электрических шнуров, скользящих ковриков и скользких полов. Установите поручни и нескользящие подушки в душе и ванной. Носите удобную обувь с нескользящей подошвой в любое время года, в том числе дома.

Диагностика

Методы постановки диагноза остеопороз включают:

Сбор анамнеза. Опрос о наличии хронических или других диагностированных заболеваний, времени начала менархе;
Осмотр. Физический, антропометрия, сравнение полученных антропометрических показателей с данными измерений в молодом возрасте;
Центральный лучевой метод оценки плотности костной ткани (DEXA);
Ультразвуковые и периферические лучевые методы диагностики;
Лабораторные исследования.

DEXA

Сканирование плотности кости, также известное как двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) — быстрый, безболезненный и неинвазивный тест состояния костной ткани.
Во время процедуры запястье, бедро и позвоночник сканируются с помощью низкоуровневого рентгеновского аппарата. Часто такое обследование не рекомендуется женщинам младше 65 лет.

Периферические тесты

Более безопасны и доступны скрининговые тесты, также называемые периферическими тестами, которые измеряют плотность кости в нижней части руки — запястье, пальце или пятке. Типы периферических тестов:
pDXA (периферическая двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия);
QUS (количественное ультразвуковое исследование пяточной кости);
pQCT (периферическая количественная компьютерная томография).

Лабораторные методы исследования на остеопороз

Для диагностики остеопороза необходимы дополнительные исследования, особенно у женщин в пременопаузе и перименопаузе, поскольку распространенность вторичных причин остеопороза в этих группах высока. Эти лабораторные исследования позволяют точно установить вторичные причины остеопороза и оценить состояние организма, подтвердить/исключить сопутствующие заболевания и определить дальнейшую тактику лечения остеопороза.

Для относительно здоровых женщин в постменопаузе, у которых по результатам анамнеза и физического осмотра нет данных, указывающих на заболевание остеопорозом, связанное с патологией, некоторые лабораторные исследования можно исключить. Но основная масса тестов обязательна. Должны проводиться анализы на тиреотропин, полный анализ крови, анализ мочи, биохимическая оценка состояния печени.

Лабораторный тест	Обоснование/дифференциальный диагноз
Сывороточный креатинин	Почечная недостаточность, связанная с вторичным гиперпаратиреозом.
Функциональные тесты печени	Внутренние заболевания печени и холестатические расстройства, связанные с многофакторными причинами повышенного риска развития остеопороза.
Сывороточный кальций	Увеличение: наблюдается при гиперпаратиреозе. Снижение: при мальабсорбции или дефиците витамина D.
Щелочная фосфатаза	Увеличение связано с болезнью кости Педжета, длительной иммобилизацией, острыми переломами и другими заболеваниями костей.
Сывороточный фосфор	Уменьшение связано с остеомаляцией.
Исследования щитовидной железы (тиреотропин и тироксин)	Гипертиреоз-связанная потеря плотности кости.
Скорость седиментации или С-реактивный белок	Может указывать на воспалительный процесс или моноклональную гаммопатию, связанную с потерей костной массы.
Полный анализ крови	Оценка злокачественности костного мозга, инфильтративных процессов (анемия, низкий уровень лейкоцитов или низкий уровень тромбоцитов) или мальабсорбции (анемия, микроцитоз или макроцитоз).
Выделение кальция с мочой	24-часовая экскреция кальция с мочой на диете с высоким потреблением кальция проверяет мальабсорбцию и гиперкальциурию — исправимую причину потери костной массы; Низкая 24-часовая экскреция кальция с мочой предполагает дефицит витамина D, остеомаляцию или мальабсорбцию из-за заболеваний тонкой кишки, таких как целиакия.
Сыворотка 25-гидроксивитамин D	Выявляет дефицит витамина D.
Сыворотка интактная (цельная молекула) ПТГ	Скрининг на гиперпаратиреоз.
Сывороточный тестостерон	Проводится у мужчин.
Сывороточный эстрадиол	Скрининг на гипогонадизм у женщин в пременопаузе или перименопаузе.
Тканевые трансглутаминазы антитела	Если клинически подозревается глютеновая энтеропатия.
24-часовой свободный от мочи анализ кортизола и ночного подавления дексаметазона	Если подозревается гиперкортизолемия.
Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммуноэлектрофорезом, как показано	Если подозревается моноклональная гаммапатия.

Лечение остеопении и остеопороза

Исходя из результатов обследования состояния костной ткани, наличия/отсутствия заболеваний и вторичных факторов риска, женщине рекомендуется индивидуальный план лечения.

Иногда требуются лишь незначительные изменения в образе жизни, в обязательном порядке рекомендуется диета с употреблением продуктов, содержащих кальций в растворимой форме (молочные и кисломолочные продукты) и микроэлементы (магний, калий, фосфор).

Рекомендуется отказ от вредных привычек (алкоголь и курение выводят кальций).

Группы лекарственных средств для лечения остеопороза:

Бисфосфонаты;
Кальцитонин;
Заместительная гормональная терапия;
RANK ингибитор лиганда;
Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs);
Аналоги паратиреоидного гормона.

Комбинация кальция и витамина D. В качестве базовой терапии, улучшающей метаболизм костной ткани относится назначение препаратов кальция (1000-1200 мг) в сочетании с витамином D (800 МЕ) в суточной дозировке.

Бифосфонаты. К наиболее распространенному фармакологическому методу лечения остеопороза относится применение бисфосфонатов. В эту группу препаратов входят Фосамакс, Акласта и Бонива. Бисфосфонаты можно принимать внутрь (еженедельно или ежемесячно) или внутривенно (ежеквартально или ежегодно).

ЗГТ. Если применение бисфосфонатов невозможно из-за наличия противопоказаний, то еще одним вариантом, который поможет увеличить плотность костной ткани, может быть заместительная гормональная терапия. Эстрогенотерапия не относится к методу лечения остеопороза как такового, но эффективна и рекомендуется женщинам с выраженными симптомами менопаузы и предрасположенностью к заболеваниям костно-мышечной и соединительной ткани, в том числе, остеопорозу.

К сожалению, эстрогенная терапия несет в себе некоторые риски, поэтому дозировка и препараты подбираются индивидуально.

Контроль эффективности фармакологического лечения остеопороза включает ежегодное исследование состояния костной ткани при помощи лабораторных методов и/или центрального сканирования (DEXA) и периферического тестирования.

Постменопаузальный остеопороз — патологическая деструкция костной ткани, вызванная системными обменными нарушениями вследствие гипоэстрогении. В половине случаев протекает скрыто и диагностируется после возникновения перелома. Может проявляться болями в крестце, пояснице, межлопаточной области, костях таза, предплечья и голени, искривлением позвоночника, уменьшением роста. Диагностируется при помощи денситометрии, определения уровня кальция, фосфора, маркеров костной резорбции, кальцитонина, паратгормона. Для лечения используют гормональные средства, ингибиторы остеорезорбции, стимуляторы остеосинтеза, препараты кальция и витамина D.

Общие сведения

Первичный постменопаузальный остеопороз — наиболее распространенный вариант остеопоретической болезни, составляющий более 85% в структуре этого метаболического заболевания костно-мышечной системы. По данным ВОЗ, денситометрически подтвержденное снижение минеральной плотности костей и нарушение их микроархитектоники наблюдается у 30-33% женщин старше 50 лет. В России частота типичных для остеопороза переломов предплечья составляет более 560 случаев на 100 тысяч пациенток постменопаузального возраста, остеопоретических переломов бедра — свыше 120 на 100 тыс. Социальная значимость патологии определяется ее влиянием на инвалидизацию и смертность пожилых женщин.

Постменопаузальный остеопороз

Причины

Уменьшение костной массы и нарушение микроархитектоники костей во время постменопаузы связано с инволютивными процессами, происходящими в женском организме, и возрастным изменением стиля жизни. Специалисты в сфере гинекологии подробно изучили причины расстройства и предрасполагающие факторы. К возникновению остеопороза у пожилых женщин приводят:

Снижение уровня эстрогенов. Женские половые гормоны участвуют в метаболизме кальция — важного структурного компонента костей, обеспечивающего их прочность, обновление и восстановление костной ткани. Гипоэстрогения развивается при недостаточности или угасании функции яичников, медикаментозном подавлении секреции эстрогенов, хирургическом удалении органа у пациенток с опухолями, эндометриозом, внематочной беременностью.
Нерациональное питание. Дефицит кальция возникает при ограниченном потреблении молокопродуктов, рыбы, диетических сортов мяса, бобовых, зелени, овощей, фруктов на фоне избытка легкоусвояемых углеводов, жиров, кофе, крепкого чая. Подобный рацион отличается низким содержанием кальция, веществ, которые способствуют усвоению минерала организмом, и повышенной концентрацией ингибиторов его всасывания в кишечнике.
Низкая двигательная активность. С возрастом подвижность женщины уменьшается. Ситуация усугубляется снижением времени естественной инсоляции, наличием избыточного веса, заболеваний и патологических состояний, ограничивающих способность к самостоятельному передвижению, — длительным постельным режимом при лечении хронической соматической патологии, последствиями перенесенных нарушений мозгового кровообращения и инфарктов.

Факторами риска возникновения остеопороза в постменопаузальный период являются возраст, превышающий 65 лет, принадлежность к европеоидной расе, ранний климакс, дефицит массы тела, наличие в анамнезе дисгормональных расстройств, курение, злоупотребление спиртным. Не исключено влияние наследственности — заболевание чаще выявляют у женщин, близкие родственники которых страдали остеопорозом или имели частые переломы. Вероятность поражения костной системы также повышается при более чем трехмесячном приеме глюкокортикоидных препаратов, оказывающих влияние на кальциевый обмен.

Патогенез

При постменопаузальном остеопорозе нарушается баланс между остеосинтезом и остеорезорбцией — основными механизмами ремоделирования костной ткани. На фоне дефицита эстрогенов снижается секреция кальцитонина — гормона щитовидной железы, являющегося функциональным антагонистом паратгормона, повышается чувствительность костной ткани к резорбтивному действию гормона паращитовидной железы. Основной эффект паратгормона — увеличение концентрации кальция в крови за счет усиленного транспорта через кишечную стенку, реабсорбции из первичной мочи и остеорезорбции. Параллельно с этим активируются остеокласты — клетки, разрушающие костную ткань, инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, остеопротогерин, трансформирующий β-фактор, колониестимулирующий фактор и другие цитокины, усиливающие костную резорбцию.

Дополнительными элементами патогенеза, способствующими развитию остеопороза, становятся ухудшение всасывания минерала из-за субатрофии кишечного эпителия и дефицита витамина D, для достаточной секреции которого требуется более длительное пребывание на солнце. Снижение двигательной активности в постменопаузальном периоде приводит к уменьшению динамических нагрузок на костно-мышечный аппарат, что также замедляет процессы его ремоделирования. Ситуация усугубляется ухудшением всасывания кальция в кишечнике и его усиленной экскрецией с мочой при приеме глюкокортикоидов, часто применяемых в схемах лечения эндокринных, аутоиммунных, воспалительных и других болезней, которыми страдают пожилые пациентки.

Симптомы постменопаузального остеопороза

Практически у половины женщин заболевание протекает бессимптомно и выявляется только после перелома, вызванного незначительной травмой. В остальных случаях симптоматика прогрессирует постепенно. По мере потери костной массы пациентка начинает ощущать боли в пояснично-крестцовой области, усиливающиеся во время поднятия тяжелых предметов, поворотов, ходьбы. В последующем появляется ощущение тяжести в межлопаточном пространстве, болезненность в тазовом кольце, длинных трубчатых костях голени. Чтобы избавиться от болей и дискомфорта, на протяжении дня требуется дополнительный отдых в положении лежа.

Нарастание интенсивности болезненных ощущений приводит к тому, что со временем они беспокоят больную даже в состоянии покоя. Обычно нарушение осанки и искривление позвоночника сопровождается кифозом. Часто женщины постменопаузального возраста с остеопорозом жалуются на слабость, быструю утомляемость при физических нагрузках. Крайними формами проявления патологии становятся компрессионные переломы нижнегрудных и верхних поясничных позвонков с уменьшением их высоты, спонтанные или возникающие при незначительных нагрузках переломы лодыжек, костей предплечья, шейки бедра. Характерный признак — снижение роста на несколько сантиметров за год.

Осложнения

Наиболее серьезным последствием постменопаузального остеопороза является инвалидизация вследствие искривления позвоночника и частых переломов конечностей, усугубляемых постоянными болевыми ощущениями в костях. Пациентке сложно передвигаться не только на большие расстояния, но и по дому, ухаживать за собой, выполнять простые бытовые действия. Существенное ухудшение качества жизни может спровоцировать эмоциональные расстройства — тревожность, плаксивость, ипохондричность, склонность к депрессивному реагированию. У части женщин с остеопорозом отмечается длительная бессонница.

Диагностика

При выявлении у пациентки постменопаузального возраста компрессионных изменений позвоночника или типичных переломов конечностей в первую очередь необходимо исключить остеопороз. С диагностической целью используют методы, позволяющие оценить архитектонику костной ткани и степень ее насыщенности кальцием, а также обнаружить биохимические маркеры поражения костей. Наиболее информативными являются:

Денситометрия. Современные двухэнергетические рентгеновские остеоденситометры с высокой точностью определяют, насколько снижена плотность костной ткани. С их помощью легко оценивать минерализацию «маркерных» костей (предплечья, тазобедренного сустава, поясничных позвонков) и всего организма. Метод применим для диагностики ранних стадий постменопаузального остеопороза. Вместо классического двухэнергетического исследования может выполняться ультразвуковой скрининг плотности костей (эходенситометрия), КТ-денситометрия.
Биохимическое исследование крови. В ходе лабораторных анализов определяют содержание кальция, фосфора и некоторых специфических маркеров, свидетельствующих о нарушении ремоделирования костей. При усилении возрастной костной резорбции повышается уровень щелочной фосфатазы, остеокальцина в крови, дезоксипиридонолина в моче. При соотнесении с экскрецией креатинина достаточно специфичным является определение кальция в моче, содержание которого повышается при усилении резорбтивных процессов в костной ткани.
Анализ содержания гормонов. Поскольку постменопаузальный остеопороз патогенетически связан с возрастным гормональным дисбалансом, показательным для диагностики является исследование уровня тиреокальцитонина (ТКТ) и паратирина. При инволютивном нарушении резорбции костей уменьшается концентрация кальцитонина в крови, при этом уровень паратиреоидного гормона остается нормальным или пониженным. Контрольное исследование содержания половых гормонов подтверждает естественную возрастную гипоэстрогению.

Дифференциальная диагностика проводится с сенильным и вторичным остеопорозом, злокачественными костными опухолями и метастазами в кости, миеломной болезнью, фиброзной дисплазией, болезнью Педжета, обычными травматическими переломами, сколиозом, остеохондропатией позвоночника, периферической нейропатией. При необходимости пациентку консультируют ортопед, травматолог, эндокринолог.

КТ таза. Выраженное разрежение трабекулярной структуры и жировая дегенерация костей таза (слева) у пожилой женщины, справа для сравнения норма у молодого мужчины.

Лечение постменопаузального остеопороза

Основной целью терапии является предотвращение возможных переломов за счет улучшения минерализации и архитектоники костей с одновременным повышением качества жизни пациенток. Для этого применяется комплексная антиостеопоретическая терапия, направленная на различные звенья патогенеза заболевания. Стандартная схема лечения остеопороза, вызванного постменопаузальными изменениями в организме женщины, включает следующие группы препаратов:

Ингибиторы костной резорбции. Эстрогены, их комбинации с прогестинами или андрогенами предотвращают преждевременное разрушение костей и рекомендуются при сохранении климактерических проявлений в первые годы постменопаузы. При наличии противопоказаний или отказе пациентки от приема половых гормонов возможна их замена фитоэстрогенами, селективными модуляторами эстрогенной активности или рецепторов к эстрогенам. Кроме заместительной гормонотерапии эффект замедления резорбции оказывают кальцитонин, бисфосфонаты, препараты стронция.
Стимуляторы образования костей. Усилению остеогенеза способствует назначение паратиреоидного гормона, анаболических стероидов, андрогенов, соматотропина, фторидов. Ускоренное ремоделирование костей при применении этих лекарственных средств достигается за счет активации остеобластов, усиления анаболических процессов, стимуляции гидроксилирования. Следует учитывать, что при постменопаузальных расстройствах применение таких препаратов ограничено рядом противопоказаний и возможных осложнений.
Средства многопланового действия. Минерализация и архитектоника костной ткани улучшается при приеме препаратов кальция, особенно в комбинации с витамином D, что позволяет относить такие средства к категории базовых. Разносторонний эффект на процессы остеогенеза и разрушения костей также оказывают оссеино-гидроксилатный комплекс и флавоновые соединения, которые при минимальной вероятности осложнений эффективно тормозят функцию остеокластов, ответственных за резорбцию и деминерализацию, стимулируя остеобластный остеопоэз.

Результативное лечение остеопороза у женщин постменопаузального возраста невозможно без коррекции образа жизни и диеты. Пожилым больным рекомендованы умеренные физические нагрузки с исключением падений, подъема тяжестей, резких движений. В рацион необходимо добавить продукты, богатые кальцием, — молоко, творог, твердый сыр, бобовые, рыбу, другие морепродукты, отказавшись от злоупотребления кофе и спиртными напитками.

Прогноз и профилактика

Хотя постменопаузальный остеопороз является прогрессирующим заболеванием, регулярное поддерживающее лечение и здоровый образ жизни позволяют существенно уменьшить вероятность переломов. С профилактической целью женщинам в постменопаузе рекомендован прием препаратов кальция, содержащих витамин D, дозированные инсоляции, коррекция диеты, достаточная физическая активность с учетом возрастной нормы, отказ от курения, ограниченное потребление продуктов, содержащих кофеин (кофе, чая, шоколада, колы, энергетиков). При выявлении признаков остеопороза эффективной защитой от нагрузок, провоцирующих переломы, могут стать корсеты и протекторы бедра.

Литература:

З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. № 1. С. 129.
Мирский, «Медицина России X—XX веков» (Москва, РОССПЭН, 2005, 632 с.).
Baas, «Geschichte d. Medicin».
https://unclinic.ru/osteoporoz-i-osteopenija-u-zhenshhin-v-menopauze/.
https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/zabolevanija_gynaecology/postmenopausal-osteoporosis.
Haeser, «Handbuch der Gesch. d. Medicin».
М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение II // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 3. С. 41-47.
Мирский, «Хирургия от древности до современности. Очерки истории.» (Москва, Наука, 2000, 798 с.).