Лабораторное обследование при подозрении на остеопороз

Метод исследования

Электрохемилюминесцентный иммуноанализ (ECLIA):

N-Остеокальцин, Витамин D, 25-гидрокси.

Кинетический колориметрический метод:

Фосфатаза щелочная.

Ионселективный анализ:

Кальций ионизированный.

Твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ:

Паратиреоидный гормон.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

  • Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Полностью исключить (по согласованию с врачом) прием лекарственных препаратов в течение 24 часов перед исследованием.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 3 часов до исследования.

Остеопороз — метаболическое заболевание, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурной перестройкой костной ткани, в связи с чем снижается прочность кости и повышается риск переломов.

Кость формируется остеобластами. Основная их функция — синтез остеоида (протеинового матрикса), который на 90-95 % состоит из коллагена 1-го типа, на 5 % — из белка остеокальцина и затем минерализуется кальцием и фосфатом из внеклеточной жидкости. Остеобласты содержат фермент щелочную фосфатазу, несут рецепторы к паратиреоидному гормону и кальцитриолу и способны к пролиферации. Минеральная часть кости состоит из гидроксиапатита и аморфного фосфата кальция, которые связаны с белками органического матрикса.

В костях непрерывно происходят процессы ремоделирования, включающие в себя резорбцию (разрушение) существующей костной ткани и образование новой. Резорбция кости осуществляется остеокластами. Это подвижные клетки, которые выделяют протеолитические ферменты и кислую фосфатазу, вызывая деградацию коллагена, разрушение гидроксиапатита и выведение минералов из матрикса. Ежегодно в организме человека обновляется 8-10 % всей костной ткани.

В детстве формирование костей происходит значительно интенсивнее процессов резорбции. Максимальная костная масса достигается в возрасте 25-30 лет. Затем начинают преобладать процессы резорбции и костная масса постепенно уменьшается. Метаболизм костной ткани регулируется витамином D, кальцием, эстрогенами, андрогенами, паратиреоидным гормоном, кальцитонином. Дисбаланс между разрушением и восстановлением плотности костей может возникнуть при гормональных или диетических изменениях, недостаточном употреблении кальция. Преобладание процессов резорбции приводит к остеопении (снижении плотности костей), которая прогрессирует и переходит в остеопороз.

Костная щелочная фосфатаза и остеокальцин отображают активность остеобластов в костной ткани. Стимуляция остеобластов происходит при интенсивных процессах деструкции костей, которые сопровождают остеопороз, болезнь Педжета, переломы, опухоли костей. При остеопорозе уровни остеокальцина и щелочной фосфатазы увеличиваются согласованно, причем нарушения метаболизма костной ткани возникают раньше первых изменений плотности костей, которые можно выявить при денситометрии (метод лучевой диагностики). В костях щелочная фосфатаза играет важную роль в формировании и обновлении костной ткани. Чем выше активность остеобластов, тем выше активность щелочной фосфатазы в крови, поэтому у детей и лиц, перенесших переломы костей, активность щелочной фосфатазы на высоком уровне.

Витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, и участвуют, с одной стороны, в минерализации костной ткани, с другой — в поддержании гомеостаза кальция. Биологическое действие активных метаболитов витамина D заключается, главным образом, в стимуляции кишечной абсорбции кальция и фосфора, активации обмена и усилении экскреции кальция с мочой. При дефиците витамина D уровень кальция компенсируется за счет его мобилизации из костной ткани, что может привести к остеомаляции, рахиту у детей и остеопорозу у взрослых.

Уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) тесно связан с количеством кальция, витамина D, фосфора и магния в организме. Регуляция его секреции осуществляется по принципу обратной связи, поэтому важно одновременно с ПТГ оценивать уровень свободного или ионизированного кальция в крови, учитывать клинические проявления и результаты других лабораторных и инструментальных исследований. При снижении концентрации кальция в крови (гипокальциемии) выделение ПТГ паращитовидными железами усиливается, а при повышении (гиперкальциемии) — снижается. Данные механизмы направлены на поддержание стабильного уровня кальция в крови. Повышение ПТГ способствует активации остеокластов, резорбции костной ткани и высвобождению кальция из костей, усиливает всасывание кальция из кишечника, задерживает выделение кальция почками и ингибирует обратную реабсорбцию фосфора. Антагонистом ПТГ является гормон кальцитонин, секретируемый С-клетками щитовидной железы. В норме при достижении нормальной концентрации кальция в крови продукция ПТГ снижается.

Ионизированный кальций — катион, свободно циркулирующий в крови и составляющий 46-50 % от всего кальция крови. Его уровень возрастает при понижении pH крови и снижается при защелачивании. На каждые 0,1 единицы понижения pH ионизированный кальций отвечает повышением на 1,5-2,5 %. Так как уровень ионизированного кальция не зависит от количества белка крови, он иногда является более надежным показателем первичного гиперпаратиреоза для людей с низким уровнем альбумина, чем уровень общего кальция крови.

Несмотря на то что показателя общего кальция крови часто хватает для предварительной оценки кальциевого обмена, так как часто баланс между связанным и свободным кальцием — величина стабильная и достаточно предсказуемая, у некоторых людей это соотношение нарушено, поэтому уровень общего кальция не является критерием для оценки всего кальциевого обмена. В таких случаях проверка ионизированного кальция становится необходимой.

Раннее выявление остеопороза и лечение позволяют предотвратить прогрессирование заболевания и переломы, что значительно улучшает качество жизни людей старших возрастных групп.

  • Для оценки риска развития остеопороза у пациентов с отягощенным анамнезом:
    • семейный анамнез остеопороза;
    • предшествующие переломы в анамнезе;
    • возраст (65 лет и старше);
    • женщины в период менопаузы и постменопаузы;
    • ранняя менопауза (у женщин моложе 45 лет);
    • курение, злоупотребление алкоголем;
    • первичный или вторичный гипогонадизм;
    • низкая масса тела или низкий индекс массы тела;
    • иммобилизация;
    • прием глюкокортикоидов (более 3 месяцев), психотропных препаратов, бета-блокаторов;
    • дефицит гормона роста;
    • гипо- или гипертиреоз;
    • хронические заболевания печени, почек и кишечника.
  • Для мониторинга пациентов с хроническим нарушением обмена кальция.
  • Для мониторинга костного метаболизма у женщин при заместительной гормональной терапии и терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.
  • Чтобы оценить эффективность антирезорбтивной терапии (через 3-6 месяцев с начала терапии).
  • При изменении уровня кальция в крови (гипер- или гипокальциемии).
  • При лечении нарушений кальциевого обмена.
  • При остеопорозе и изменениях структуры костной ткани.
  • Женщинам в пре- и постменопаузу, а также при заместительной гормональной терапии.
  • При некоторых эндокринных заболеваниях — дефиците гормона роста, гипо- или гипертиреозе.

При хронических заболеваниях почек;

При лечении глюкокортикоидами (выявление супрессии костного метаболизма).

Что означают результаты?

N-Остеокальцин:

Референсные значения

Пол

Возраст

Референсные значения

Женский

11 — 43 нг/мл

В постменопаузу

15 — 46 нг/мл

Мужской

18-30 лет

24 — 70 нг/мл

30-50 лет

14 — 42 нг/мл

> 50 лет

14 — 46 нг/мл

Фосфатаза щелочная общая:

Референсные значения:

Возраст

Референсные значения

Меньше 4 лет

104 — 345 Ед/л

4-7 лет

93 — 309 Ед/л

7-10 лет

86 — 315 Ед/л

10-13 лет

42 — 362 Ед/л

13-16 лет

74 — 390 Ед/л

16-18 лет

52 — 171 Ед/л

Больше 18 лет

30 — 120 Ед/л

Если показатели, полученные в результате других анализов (билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), тоже повышены, то увеличение активности щелочной фосфатазы в крови, возможно, связано с повреждением печени. Если изменены уровни кальция и фосфора, наиболее вероятная причина повышения щелочной фосфатазы — патология костной ткани. Повышение активности щелочной фосфатазы почти всегда означает поражение или вовлечение в патологический процесс печени, желчевыводящих путей или костей.

Кальций ионизированный: 1,16 — 1,32 ммоль/л.

Витамин D, 25-гидрокси (кальциферол): 30 — 70 нг/мл.

Паратиреоидный гормон, интактный: 15 — 65 пг/мл.

Интерпретация результатов (причины повышения или снижения уровня) подробно:

[06-045] Фосфатаза щелочная общая

[06-002] N-остеокальцин (маркер костного ремоделирования)

[06-051] Кальций ионизированный

[06-106] Витамин D, 25-гидрокси (кальциферол)

[08-033] Паратиреоидный гормон, интактный

Что может влиять на результат?

На уровень ионизированного кальция:

  • длительный контакт образца крови с открытым воздухом (за счет повышения pH);
  • наблюдаются суточные колебания уровня показателя (самые низкие значения — в утренние часы; максимально высокие — в вечерние);
  • у женщин, принимающих оральные контрацептивы, результаты могут быть ниже средних значений;
  • повышают уровень ионизированного кальция соли кальция, гидралазин, соли лития, тироксин, тиазидные диуретики, понижают его антиконвульсанты, даназол, фоскарнет, фуросемид.

На уровень N-Остеокальцина:

  • наиболее высокие уровни наблюдаются в конце лютеиновой фазы;
  • диализ у пациентов с почечной недостаточностью способствует ложнозавышенным результатам.

На уровень щелочной фосфатазы:

  • при беременности в норме активность щелочной фосфатазы повышена, так как она содержится в плаценте;
  • у детей и юношей активность ЩФ выше, чем у взрослых, что обусловлено ростом костей;
  • препараты и вещества, повышающие уровень ЩФ в крови: пероральные контрацептивы, метилтестостерон, фенотиазины, пероральные сахароснижающие, эритромицин, противоэпилептические, многие антибактериальные и противогрибковые препараты, метотрексат, сульфаниламиды, большие дозы витамина С, нестероидные противовоспалительные (аспирин, диклофенак), барбитураты, дилтиазем;
  • активность щелочной фосфатазы может быть завышенной, если кровь после взятия охлаждалась.

На уровень паратиреоидного гормона:

  • употребление молока до исследования может привести к заниженным показателям ПТГ;
  • повышение ПТГ наблюдается в период беременности и лактации;
  • ложное снижение ПТГ отмечается при молочно-щелочном синдроме (болезни Бернетта);
  • введение радиоизотопных препаратов за неделю до исследования искажает результат теста;
  • лекарственные препараты, повышающие уровень ПТГ в крови: фосфаты, диуретики, литий, рифампицин, фуросемид, изониазид, стероиды, тиазидные или противосудорожные препараты;
  • снижают уровень ПТГ циметидин, пропанодол;
  • уровень ПТГ подвержен циркадным ритмам и в норме изменяется в течение дня, достигая максимума к 14-16 часам и базального значения к 8 часам утра.

Кто назначает исследование?

Эндокринолог, терапевт, онколог, ревматолог, ортопед, травматолог.

[06-001] Бета-CrossLaps (маркер костной резорбции)

[06-046] Фосфор в сыворотке

[08-027] Кальцитонин в сыворотке

[41-004] Профилактика остеопороза

[06-075] Pyris-D (маркер резорбции костной ткани)

[06-179] Маркер формирования костного матрикса P1NP

[08-043] Соматотропный гормон

Литература

  • Кишкун А. А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А. А. Кишкун. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 822 с.
  • Энциклопедия клинических лабораторных тестов / перевод с англ. под ред. В. В. Меньшикова; М.: Издательство «Лабинформ», 1997. — 960 с.
  • Климова Ж.А., Зафт А.А., Зафт В.Б. Современная лабораторная диагностика остеопороза / Международный эндокринологический журнал. — №7. 2014. — С. 75-84.

Боль в костях при остеопорозе

Остеопороз — заболевание, приводящее к разрушению костной ткани, первым признаком которого является боль в костях. Его причина — нарушения обмена веществ, поэтому при костных болях неясного происхождения можно уточнить диагноз при помощи анализов крови.

Куда девается кальций

Кость состоит из сетчатого белкового «скелета», в ячейки которого откладываются соли кальция и фосфора. Именно этим объясняется ее прочность: если бы кость была просто твердой, она оказалась бы хрупкой, как фарфор, но белковая основа сообщает ей необходимую гибкость. В процессе развития человека — начиная еще с внутриутробного периода — формируется сперва гибкая «матрица» будущей кости, а кальцием она наполняется уже позже. Уровень насыщенности кости кальцием различается в разные периоды жизни. Отчего это зависит?

Дело в том, что обеспечение твердости нашего скелета — не единственная забота кальция. Он необходим для сокращения мышц — в том числе и сердечной. Поэтому понижение уровня кальция в крови ниже некоего «прожиточного минимума» совершенно справедливо рассматривается организмом как ситуация, угрожающая жизни. А скелет — это огромный «запас» кальция, из которого его при необходимости можно брать.

Читайте также:

Психогенная боль в спине

Костный «индикатор»

Регуляцией уровня кальция в крови занимаются два гормона: кальцитонин (его выделяет щитовидная железа) и паратгормон (продукт паращитовидных желез — маленьких образований на задней поверхности щитовидной железы). Если кальция в крови достаточно, кальцитонин «загоняет» его в кости. Но если уровень этого металла в крови падает, паратгормон «вытаскивает» его из костной ткани, чтоб не остановилось сердце.

Очевидно, что при нарушениях в выработке этих гормонов непременно возникнут симптомы со стороны костей, причем зачастую они бывают одними из первых. В зависимости от характера гормональных нарушений выделяют следующие виды остеопороза.

Тиреоидный остеопороз

Тут все несложно. Гипофункция щитовидной железы — недостаток кальцитонина: кальция много в крови, а в кости он не попадает, развивается остеопороз. Кроме ноющих неясных болей в костях снижение функции нашего «щита» проявляется и другими симптомами: вялость, слабость, ощущение общей заторможенности, сухость и бледность кожи, ломкость волос, отечность лица, урежение пульса, снижение иммунитета. Уточнить диагноз поможет анализ крови на тиреотропный гормон (ТТГ) в комплексе с кальцитонином. ТТГ изменяется и в случае понижения, и в случае повышения функции щитовидной железы, поэтому начинать обследование нужно именно с него, а не с визуализационных методов (УЗИ).

Паратиреоидный остеопороз

Здесь все наоборот. Паратгормон, как мы помним, «выгоняет» кальций из костей в кровь. При гиперфункции паращитовидных желез паратгормона слишком много, он действует очень активно, что опять способствует развитию остеопороза. Однако избыток кальция в крови тоже ни к чему хорошему не приводит. Чрезмерно длительные сокращения — спазмы — гладкой мускулатуры кишечника вызывают запоры и боли в животе. Почки, пытаясь вывести избыток кальция, работают «на износ», в них могут появляться камни-кальцинаты, мочевыделение увеличивается и ощущается сильная жажда. Разобраться в такой ситуации помогут анализ крови на кальций и фосфаты и определение кальция в суточной моче.

Эстрогензависимый остеопороз

Опосредованно на уровень кальция влияют также женские половые гормоны — эстрогены. Именно поэтому их снижение в перименопаузальном периоде может приводить к развитию остеопороза.

Воздействие эстрогенов на костную ткань — сложный многоступенчатый процесс. Интересно, что эти гормоны влияют не только на обмен кальция, но и на общее состояние «белкового скелета». С точки зрения природы все довольно логично: юная девушка (с высоким уровнем эстрогенов) должна быстро залечивать любые травмы, а вот немолодой, которая уже выполнила репродуктивную функцию, такая способность как бы уже не обязательна. Против природы не пойдешь, однако нам не хочется соглашаться с природными механизмами.

Поэтому всем женщинам, вступающим в пременопаузу, рекомендуется обсудить со своим гинекологом вопрос профилактики остеопороза — она куда эффективнее лечения. Основные анализы, которые может назначить врач: определение в крови кальция и костной фракции щелочной фосфатазы и количество кальция в суточной моче.

Любые подозрения на остеопороз должны быть подтверждены денситометрией — измерением плотности костной ткани. Наиболее точным вариантом является двуэнергетическая рентген-денситометрия. Как любой рентгеновский метод, она не совсем безвредна, однако существует альтернатива — УЗ-денситометрия. Так что поставит диагноз в любом случае несложно — главное сделать это вовремя.

Будьте здоровы!

Лидия Куликова

Фото istockphoto.com

Диагностика остеопороза у женщин и мужчин: какие анализы сдавать

Остеопороз — это недуг, который приводит к ломкости костей. Своевременное выявление болезни позволяет успешно ее вылечить. Диагностика определяет многие факторы болезни и сводит к минимуму вероятность назначения неподходящего лечения.

Что такое остеопороз

Остеопороз — заболевание, которое возникает при сильной потере массы костной ткани либо ее замедленном образовании. Это приводит к тому, что скелет слабеет, возрастает вероятность переломов. Каждый человек в возрасте после 50 лет, пострадавший от перелома, должен пройти диагностику на выявление остеопороза. Главной причиной болезни может быть длительный стаж курения, проблемы с пищеварением, сбои в работе обмена веществ. В зрелом возрасте остеопороз является следствием плохого усвоения кальция организмом. Заболевание может возникать у людей с высоким уровнем потоотделения, низким весом, а также у тех, кто ведет малоактивный образ жизни.

Признаки и симптомы остеопороза

На ранних стадиях болезнь протекает бессимптомно. Позднее она приводит к появлению болей в костях, мышцах. Прогресс недуга приводит к развитию острой боли. Часто она переносится на другие участки, продолжается в течение 7 дней, а потом стихает в течение нескольких месяцев. Диагностика остеопороза у женщин должна быть пройдена при болях в спине или нижней части спины, а также конечностях. Снижение плотности костей при остеопорозе может привести к инвалидности. На основании лабораторных анализов специалист может своевременно назначить лечение и предупредить развитие болезни.

Диагностика остеопороза у женщин и мужчин

Есть несколько методов диагностики остеопороза. Каждый из них имеет минимальную информативность, лучшие показатели получают при комплексном использовании процедур. Диагностика включает следующие виды процедур:

  • биохимический анализ крови на остеопороз;
  • анализ гормонального фона;
  • анализ мочи;
  • анализ костной системы;
  • и т. д.

Анализ мочи

Анализы мочи при остеопорозе у женщин позволяют выявить наличие фосфора неорганического и дезоксипиридинолина.

В норме фосфор не должен превышать показатель от 13 до 43 ммоль/сут.

Высокий уровень свидетельствует о передозировке витамином D, рахите, появлении камней в почках.

Низкий уровень говорит о метастазах в крови, инфекционном очаге в организме.

В норме уровень ДПИД в крови должен составлять 3,6-4 у женщин и 2,3-5,6 у мужчин.

Высокий уровень говорит о наличии остеопороза, метастазах.

Низкое содержание типично для восстановления организма после болезни. За два дня до проведения диагностики состояния костной системы нужно исключить алкоголь и некоторые медикаменты.

Ультразвук

Методика состоит в анализе интенсивности прохождения ультразвукового импульса. Процедура необходима для определения уровня минерализации скелета, а также восприимчивости к механическому воздействию. В костной ткани с низкой плотностью звуковая волна проходит медленно. Из-за небольшого размера прибора исследование доступно для дистальных областей скелета. Как и анализ крови на остеопороз, метод позволяет выявить характеристики костей и определить риск переломов.

КТ-денситометрия

Как называется анализ на остеопороз, с помощью которого получают объемное изображение костной структуры? КТ-денситометрия. Устройство определяет плотность ткани, а после сравнивает ее с образцом. Этот метод устанавливает:

  • расположение позвоночного столба;
  • уровень изменения позвонков;
  • плотность костных слоев.

Минус этого способа диагностики и получения дальнейшего лечения состоит в высокой дозе облучения в процессе анализа. Кроме того, компьютерная томография — это затратная процедура.

МРТ

МРТ для анализа состояния пациента используют редко. Если врач заподозрил у вас остеопороз и определил, какие анализы надо сдать, то назначенная магнитно-резонансная томография позволит получить объемное изображение состояния внутренних органов. Процедура выявляет плотность структуры кости.

Радиоденситометрия

Этот способ диагностики при появлении симптомов остеопороза базируется на использовании рентгеновского излучения. Задействуется специальный прибор, определяющий плотность костей. Для постановки диагноза анализируется два участка: бедренная кость и позвонки в пояснице. Компьютер вычисляет плотность ткани, а после сравнивает результат с образцами.

Генетическое исследование

Процедура предполагает определение нормы коллагена, коллагеназы, кальцитонина. Позволяет выявить риск развития заболевания, уровень предрасположенности к переломам. Генетический анализ позволяет предотвратить развитие остеопороза. В процессе исследования устанавливаются генные мутации, которые могли привести к уменьшению плотности костной ткани.

Анализ крови

Анализ крови позволяет определить общее состояние организма, включая обмен фосфора и кальция. Они вымываются из организма в ходе болезни. При наличии болезни нарушается обмен этих элементов. Старые клетки уничтожаются остеокластами настолько быстро, что остеобласты не успевают заменяться новыми. Это приводит к пористости костей.

Неорганический фосфор

Главная цель фосфора — обеспечение роста костной ткани и поддержание ее целостности. Содержание элемента в крови позволяет определить скорость, с которой он всасывается в кишечник. В норме это 0,87-1,45 (моль/л).

Маркер D-Cross Laps

Определяет интенсивность вымывания из организма полезных минералов. Норма для мужчин — меньше 0,580 нг/л. Норма для женщин — меньше 0,573 нг/л.

Остеокальцин

Биохимия крови позволяет определить количество костного белка, который вырабатывается остеобластами. Норма для мужчин составляет 14-46 нг/мл, для женщин — 15-46 нг/мл.

Фермент щелочной фосфатазы

Высокий уровень фермента в организме говорит о наличии костных патологий. Норма для мужчин составляет меньше 115 е/л, для женщин — меньше 105 е/л.

Кальций

Кальций — это элемент, формирующий костную ткань. Норма для мужчин и женщин 18-60 лет — 2,15-2,56 моль/л, от 60 лет — 2,05-2,55 моль/л.

Профилактика остеопороза

Предупредить заболевание помогут следующие профилактические меры:

  • физическая активность (гимнастика 20 минут в день);
  • питание с высоким содержанием кальция, магния и цинка;
  • сведение к минимуму в рационе жирной пищи;
  • воздушные ванны (при наличии солнца поспособствуют получению витамина D);
  • сведение к минимуму потребления соли и сахара, алкоголя;
  • потребление очищенной от хлора воды;
  • лечение хронических болезней.

На ранних стадиях остеопороз является бессимптомным. Рекомендуется проходить регулярную диагностику как женщинам после 40 лет, так и мужчинам. При обнаружении первых симптомов заболевания необходимо пройти профилактическое обследование.

Литература:
  1. Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 1(10): 48–50.
  2. Patil H., Tiwari R. V., Repka M. A. Recent advancements in mucoadhesive floating drug delivery systems: A mini-review. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2016; 31: 65–71.DOI: 10.1016/j.jddst.2015.12.002.
  3. М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение II // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 3. С. 41-47.
  4. https://helix.ru/kb/item/40-493.
  5. https://apteka.ru/blog/articles/pro-zdorov%60e/boli-pri-osteoporoze5f322c4307642248c30f5aa6/.
  6. https://dcenergo.ru/wiki/diagnostika-osteoporoza-u-zhenshchin-i-muzhchin-kakie-analizy-sdavat__475921.html.
  7. М.П. Киселева, З.С. Шпрах, Л.М. Борисова и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного N-гликозида индолокарбазола ЛХС-1208. Сообщение II // Российский биотерапевтический журнал. 2015. № 3. С. 41-47.
  8. Puccinotti, «Storia della medicina» (Ливорно, 1954—1959).
  9. Ковнер, «Очерки истории M.».
Хоркин Александр Викторович/ автор статьи

Ведет прием в поликлиниках:
Госпитальный центр, Поликлиника №133
Медицинский стаж: 35 лет
Кандидат медицинский наук, врач высшей категории
Подробнее обо мне »

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Клуб Александра Хоркина