Введение
В настоящее время существует достаточно много препаратов, способных уменьшить отрицательное влияние глюкокортикоидов (ГК) на костную систему, в то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу остеопороза. Врач, назначающий ГК на длительный период, должен определить стратегию лечения остеопороза у каждого конкретного пациента. При этом во внимание следует принять следующие параметры: исходную минеральную плотность кости (МПК), дозу ГК, необходимую для лечения сопутствующего заболевания, наличие в анамнезе болей в спине и/или переломов позвоночника, а также возраст и пол пациента.
Среди препаратов, применяемых для профилактики и лечения остеопороза, выделяют лекарственные средства с низкой, средней и высокой эффективностью. Целью данного обзора явилось определение роли кальция, нативного витамина Д и его активных метаболитов в профилактике и лечении остеопороза, связанного с длительным приемом ГК (стероидного остеопороза).
Кальций
Для положительного кальциевого баланса необходимо поступление определенного количества кальция с пищей. Кальций необходим для развития скелета и достижения пика костной массы у молодых людей [1]. Он уменьшает физиологическую потерю костной ткани у женщин в менопаузе и улучшает костную плотность в старческом возрасте [2].
Существует небольшое количество работ о влиянии кальция на индуцированную глюкокортикоидами потерю костной ткани. Представляется трудным оценить эффект простого восполнения дефицита кальция, поскольку больные, принимающие ГК, существенно отличаются друг от друга по количеству принимаемого с пищей кальция и витамина Д, по уровню абсорбции кальция в кишечнике, зависимому от возраста, по костному обмену.
В проспективном неконтролируемом исследовании 13 больных с бронхиальной астмой, получавших 15 мг преднизолона в сутки, уже через два месяца на фоне приема 1000 мг кальция в сутки было выявлено значительное снижение экскреции оксипролина с мочой [3]. Возможно, кальций способен подавлять костную резорбцию, которая повышается при умеренном вторичном гиперпаратиреозе, имеющем место на фоне длительного приема ГК. Можно было бы ожидать долговременного положительного эффекта кальция в отношении МПК, но в этом исследовании она не измерялась.
Имеются результаты нескольких проспективных исследований, где проводилось измерение МПК и препараты кальция назначали в контрольной группе. В работе Savbrook c cоавт. [4], например, у 29 больных, получавших только 1000 мг кальция, потеря МПК в поясничном отделе позвоночника составила 4,3%, а в шейке бедра — 2,9% после одного года лечения. В двух исследованиях, проводившихся в течение 1 года, при остеопорозе, связанном с длительным приемом глюкокортикоидов, этидронат назначался по интермиттирующей схеме, а контрольная группа получала плацебо (4 раза в год по 14 дней) или кальций (500 мг в сутки в течение 76 дней). В первом исследовании было выявлено небольшое увеличение МПК в группе пациентов, получавших этидронат, и снижение минеральной костной плотности в группе больных, получавших кальций (в среднем на 3,2% в поясничном отдела позвоночника и на 1,7% в шейке бедренной кости) [5]. Во втором исследовании у больных, получавших кальций, также было зафиксировано снижение МПК на 2,8 и 2,6% в поясничном отдела позвоночника и в шейке бедренной кости соответственнo [6].
Несмотря на результаты исследования, в котором подтвердилось снижение резорбции костной ткани на фоне приема кальция [3], мы считаем, что прием 500-1000 мг кальция в день не способен предотвратить потерю костной ткани на фоне лечения ГК.
Препараты кальция в сочетании с витамином Д
В пилотных исследованиях Hahn с соавт. [7,8] при стероидном остеопорозе использовали комбинацию кальция с нативным витамином Д или его 25-гидроксилированным метаболитом. В течение двух десятилетий считалось, что эта комбинация эффективна при стероидном остеопорозе. В этих работах МПК, измеряемая по лучевой кости, у лиц, получавших такое лечение, была значительно выше, чем у нелеченных пациентов. Доза холекальциферола была достаточно высокой и составила 50000 МЕ 3 раза в неделю в первом исследовании [7]. Во втором исследовании пациенты получали 40-100 мкг 25-гидроксивитамина Д [8]. В каждой из этих работ больным назначали также 500 мг кальция в сутки.
В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с витамином Д положительных эффект этой комбинации в отношении остеопороза не был подтвержден [9-12]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПК или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином Д и контрольной группой. В различных исследованиях с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина Д в качестве «плацебо» также не было выявлено статистически достоверных различий в МПК.
Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовали 62 больных, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Половина из них получали 50000 МЕ витамина Д в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, другая половина принимала плацебо. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника у больных этих двух групп представлена в таблице 1.
Авторы считают, что назначение кальция в сочетании с витамином Д способно предотвратить потерю костной массы в самом начале лечения ГК и неэффективно в лечении уже развившегося стероидного остеопороза [16]. Предполагают, что умеренный эффект от применения кальция в сочетании с витамином Д в течение первого года лечения отмечается у лиц с дефицитом витамина Д. При помощи мета-анализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция с витамином Д более эффективна в лечении стероидного остеопороза, чем назначение одного только кальция или при отсутствии терапии вообще [17]. Проблема состоит в том, что этот мета-анализ был проведен на 11 исследованиях, в шести из которых больные получали нативный витамин Д, а в пяти — его активные метаболиты.
Таким образом, в настоящее время нет четких данных о том, что нативный витамин Д (даже в довольно высоких дозах 50000 МЕ в неделю или 7143 МЕ в день) в сочетании с 500-1000 мг элементарного кальция способен предотвратить потерю костной массы в начале лечения ГК или значительно увеличить МПК у лиц со стероидным остеопорозом [18]. Более того, нет очевидных данных о том, что печеночный метаболит 25-гидроксивитамин Д имеет какие-либо преимущества перед нативным витамином Д.
Активные метаболиты витамина Д
Кальцидиол (25-гидроксивитамин Д) гидроксилируется в почках в положении 1 и превращается в 1,25-дигидроксивитамин Д (кальцитриол), самый активный метаболит, который может считаться гормоном. Альфакальцидол — это пролекарство, предшественник кальцитриола, он превращается в кальцитриол, проходя через печень. То есть после приема внутрь альфакальцидол (в отличие от кальцитриола) сразу не может связаться с рецепторами в кишечнике, он действует более медленно, что снижает риск гиперкальциемии. При остеопорозе средняя терапевтическая доза кальцитриола составляет 0,5 мкг в сутки, альфакальцидола — 1,0 мкг в сутки.
Целесообразность применения метаболитов витамина Д
Активные метаболиты витамина Д оказывают влияние на два основных звена механизма развития стероидного остеопороза. Во-первых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике. В исследовании у 20 больных ревматоидным артритом, получавших 5-15 мг преднизолона в сутки, абсорбция кальция в кишечнике измерялась до и после лечения альфакальцидолом или кальцитриолом [19]. Оба активных метаболита вызывали значительное увеличение всасывания кальция в кишечнике и экскреции этого элемента с мочой. Повышение абсорбции кальция в кишечнике приводило к уменьшению вторичного гиперпаратиреоза и нормализации резорбции кости [20]. Во-вторых, активные 1a-гидроксилированные метаболиты витамина Д оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты [21]. На человеческих остеобласт-подобных клетках были выявлены специфические высоко чувствительные рецепторы к 1,25-гидроксивитамину Д. В соответствии с предполагаемым анаболическим эффектом активных Д-метаболитов, преднизолон и кальцитриол оказывают противоположное влияние на уровень сывороточного остеокальцина.
Таким образом, целесообразность применения метаболитов витамина Д состоит в следующем:
1. Активные метаболиты витамина Д обладают антирезорбтивным действием, уменьшая костный обмен и потерю костной массы на фоне приема ГК.
2. Активные метаболиты витамина Д стимулируют остеобласты, что в некоторой степени способно уменьшить катаболический эффект ГК в отношении костной системы.
3. Альфакальцидол и кальцитриол обладают также противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, что делает их актуальными в лечении больных, принимающих ГК.
Опыт применения кальцитриола в клинической практике
Первое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности кальцитриола у 23 больных ревматизмом было проведено в 1984 г. Эти пациенты получали 0,4 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, контрольная группа получала только кальций. Между группами не было выявлено статистически значимых различий в МПК диафизов или метафизов лучевой кости в течение 18 месяцев наблюдения [24]. Возможно, это было связано с тем, что МПК измерялась в корковом слое лучевой кости и больные получали достаточно низкую дозу кальцитриола.
Дальнейшее крупное исследование эффективности кальцитриола при стероидном остеопорозе проводилось Sambrook с соавт. [4] у 92 больных ревматоидным артритом. Средняя суточная доза кальцитриола в этом исследовании составила 0,6 мкг, препарат назначался в сочетании с 1000 мг кальция. После 1 года лечения у пациентов измеряли МПК поясничного отдела позвоночника. У лиц, принимавших кальцитриол в сочетании с кальцием, состояние костной ткани значительно улучшилось по сравнению с контрольной группой, получавшей только кальций. При использовании кальцитриола в сочетании с кальцитонином не было выявлено существенных изменений по сравнению с использованием одного только кальцитриола.
В открытом неконтролируемом двухлетнем исследовании 90 пациентов с пересаженной печенью, которые получали лечение ГК и другую иммуносупрессивную терапию, назначение 0,5 мкг кальцитриола в сочетании с 500 мг кальция привело к умеренному увеличению МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра [25]. Снижение потери костной ткани на фоне приема 0,50- 0,75 мкг кальцитриола было также выявлено у 58 больных после трансплантации сердца или легких [26].
Опыт применения альфакальцидола в клинической практике
В большинстве стран кальцитриол применяется для профилактики и лечения почечной остеодистрофии, в то время как альфакальцидол используется в лечении остеопороза. Альфакальцидол использовался в большинстве исследований по лечению стероидного остеопороза с 1980 года [27-32] у больных с бронхиальной астмой, системной красной волчанкой, после трансплантации почек или сердца. Он оказывал положительное влияние на МПК. Однако в этих исследованиях не представлено четкое разграничение в применении альфакальцидола: когда он назначался для профилактики потери костной массы в самом начале приема ГК и когда он применялся уже для лечения стероидного остеопороза. В проспективном исследовании 41 больного с различными сопутствующими заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма), которым был назначен альфакальцидол в дозе 0,25-1,0 мкг в сочетании с кальцием, через год от начала лечения выявлено, что потеря минеральной костной плотности в поясничном отделе позвоночника составила 4,4% у пациентов, принимавших кальций, и только 0,5% в группе принимавших альфакальцидол.
Недавно были опубликованы результаты большого проспективного плацебо-контролируемого исследования, целью которого была оценка эффективности альфакальцидола в профилактике потери костной массы на фоне приема высоких доз ГК [34]. В исследование были включены 145 больных, получавших ГК в стартовой дозе более 30 мг в сутки не более чем за 15 дней до начала исследования. За 24 месяца до начала стероидной терапии эти пациенты были разделены на группы, одна из которых должна была получать альфакальцидол в дозе 1 мкг, а другая — плацебо в течение 12 месяцев. Пациенты обеих групп получали 405 мг элементарного кальция в сутки. Средний возраст больных составил 57 лет, соотношение мужчины:женщины было равно 39:61%. Средняя доза преднизолона составила 46,6 и 43,6 мг/сут в двух группах соответственно. Из 107 больных, включенных в исследование, только семидесяти одному (38, принимавших альфакальцидол и 33, получавших плацебо) были проведены исследования МПК поясничного отдела исходно, через 3, 6 и 12 месяцев. Через 6 месяцев МПК снизилась на 2,11% в группе принимавших альфакальцидол и на 4% в группе принимавших плацебо. На рисунке 1 показана динамика МПК поясничного отдела позвоночника через 12 месяцев после начала лечения.
Рис. 1. Динамика МПК поясничного отдела позвоночника после лечения альфакальцидолом или плацебо у больных, получавших длительно высокие дозы ГК
Несмотря на высокую стартовую дозу преднизолона прием 1 мкг альфакальцидола в сочетании с кальцием в течение 1 года предотвращает потерю костной массы. Авторы пришли к выводу, что альфакальцидол — эффективное и безопасное средство для профилактики потери костной массы в поясничном отделе позвоночника, вызванной приемом глюкокортикоидов. При длительном применении альфакальцидола не отмечено серьезных побочных эффектов, например, гиперкальциурии.
Сравнение нативного витамина Д и активного метаболита витамина Д
Ранее часто проводились дискуссии о том, что следует применять у больных с нормальной функцией почек: дорогие активные метаболиты витамина Д или дешевый нативный витамин Д. Нативный витамин Д показан лицам с дефицитом этого витамина. Особенно эффективно его применение в популяции стариков. Возмещение дефицита витамина Д — это не лечение, а диетическая рекомендация. При пероральном приеме нативного витамина Д уровень кальцитриола никогда не переходит верхнюю границу нормы, поскольку превращение 25-ОН-витамина Д в почках в активный гормон 1,25-(ОН)2-витамин Д регулируется механизмом отрицательной обратной связи. Это означает, что если у больного нет дефицита витамина Д, то эффекта в лечении можно достигнуть только при использовании активных метаболитов витамина Д.
Francis с соавт. [36] изучали влияние 0,5 мкг альфакальцидола и 500-1000 МЕ витамина Д2 на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 страдающих остеопорозом женщин в постменопаузе (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45 Са (p<0,05) по сравнению с группой, получавшей нативный витамин Д. У пациентов, получавших альфакальцидол, было отмечено статистически достоверное снижение паратгормона.
Мы провели прямое сравнительное исследование использования альфакальцидола и нативного витамина Д у больных со стероидным остеопорозом [37]. Больным, в течение долгого времени получавшим ГК, назначали либо 1 мкг альфакальцидола в сочетании 500 мг кальция в сутки (группа А , 43 человека), либо 1000 МЕ нативного витамина Д3 в сочетании с 500 мг кальция (группа В, 42 человека). Эти группы не различались по возрасту, полу, проценту выявленных сопутствующих заболеваний, среднему уровню МПК в поясничном отделе позвоночника (Т= -3,28 и -3,25 соответственно) и частоте выявленных переломов, в том числе позвоночника.
В результате трехлетнего исследования мы выявили небольшое статистически достоверное увеличение МПК поясничного отдела позвоночника в группе А (+2,0%) и статистически недостоверное снижение МПК в группе В (-0,5%).
У получавших альфакальцидол отмечена также положительная динамика костной плотности шейки бедренной кости, не достоверная по сравнению с контрольной группой (+1,47 и +0,45% соответственно) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика МПК в поясничном отделе позвоночника (p<0,0001 на 24 и 36 месяцах лечения) и в шейке бедра в процентах от исходной во время трехлетнего лечения активным метаболитом витамина Д в сочетании с кальцием или нативным витамином Д в сочетании с кальцием [37].
Мы зафиксировали только два случая умеренной транзиторной гиперкальциурии, которая не требовала снижения дозы препарата. В конце исследования 12 свежих переломов позвоночника было диангостировано у 10 больных из группы А и 21 у 17 пациентов из группы В (различия недостоверны). В группе принимавших альфакальцидол отмечено статистически достоверное уменьшение болей в спине по сравнению с группой, получавшей нативный витамин Д.
Таким образом, альфакальцидол более предпочтителен для лечения стероидного остеопороза у женщин и мужчин по сравнению с нативным витамином Д.
Выводы
На основании анализа литературы и собственного опыта можно сделать вывод о том, что:
1. Приема 500-1000 мг кальция недостаточно, чтобы предотвратить потерю костной массы у больных, длительно получающих ГК.
2. Витамин Д в сочетании с кальцием способен умеренно снизить потерю костной массы на фоне лечения ГК (особенно в течение первого года и у лиц с дефицитом витамина Д).
3. Активные метаболиты витамина Д кальцитриол (0,5 мкг в сутки) и альфакальцидол (1,0 мкг в сутки) эффективны для профилактики и лечения стероидного остеопороза. В указанных дозах они не вызывают серьезных побочных эффектов.
4. При уже диагностированном стероидном остеопорозе сочетание витамина Д с кальцием может быть использовано в качестве базовой терапии, а также может применяться вместе с другими видами лечения (например, гормональной заместительной терапией, фторидами, кальцитонином, бисфосфонатами).
По материалам Giustina A., Angeli A., Canalis E., Manelli F. (eds): Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Front Horm Res, Basel, Kanger, 2002, vol. 30, pp. 127-135
Cовременные стратегии профилактики и лечения постменопаузального остеопороза
Автор: Л.Я. Рожинская, д.м.н., профессор, зав.отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития
Остеопороз (ОП) — метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением прочности кости и повышением риска переломов. Прочность кости является интегральным производным двух главных составляющих: минеральной плотности кости и ее качества (архитектоника, метаболизм, накопление повреждений, минерализация). Во всем мире ОП является одним из самых распространенных и социально значимых заболеваний. Частота его в последние десятилетия постоянно увеличивается. По расчетным данным, в России остеопорозом может страдать более 10 млн. человек. Одна из трех женщин и один из пяти мужчин старше 50 лет имеют остеопороз. Наиболее тяжелые медико-социальные последствия обусловлены переломами проксимального отдела бедренной кости. Так, смертность в течение первого года после перелома в различных городах России колебалась от 31 до 35%, причем из выживших больных в постоянном уходе нуждаются 78% спустя год и 66% — спустя 2 года.
ОП — мультифакторное заболевание. В патогенезе постменопаузального остеопороза (ПМО) пусковым моментом считают эстрогенную недостаточность. Дефицит эстрогенов ведет к активации и увеличению частоты ремоделирующих циклов и дисбалансу между резорбцией и костеобразованием. Эстрогены действуют на кость через остеобласты, увеличивая синтез инсулиноподобного ростового фактора 1 (ИРФ-1), остеопротегерина (ОПГ), трансформирующего фактора роста b, а также уменьшая продукцию RANKL (лиганда активатора рецептора ядерного фактора капа-гамма), цитокинов (интерлекина-1). Таким образом, в ответ на дефицит эстрогенов усиливается продукция костно-резорбирующих факторов и снижается выработка стимуляторов костеобразования.
Наиболее типичными для ПМО являются переломы грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лучевой кости, а для сенильного — проксимального отдела бедренной кости. Остеопороз также следует подозревать, если рост снизился более чем на 2,5 см за год или на 4 см.
Как известно, хорошо собранный анамнез в значительной мере помогает в установлении диагноза и принятия решения о назначении лечения или профилактики. Использование факторов риска при диагностике и организации профилактики и принятия решения о назначении лечения остеопороза приобретает особое значение. Все факторы риска ОП и связанных с ним переломов можно разделить на модифицируемые (потенциально изменяемые) и немодифицируемые (табл.).
Сочетание у одного пациента нескольких факторов риска остеопороза и переломов имеет кумулятивный эффект: при увеличении их числа риск возрастает.
Решение о начале лечения остеопороза, в т.ч. и постменопаузального, может быть принято на основе подсчета 10-летнего абсолютного риска перелома (FRAX). С января 2012 г. в Интернете представлена и российская версия FRAX, где 10-летний риск основных остеопоротических переломов установлен в зависимости от возраста по предложенной диаграмме.
К средствам профилактики ОП можно отнести прием кальция и витамина D, т.к. эти препараты добавляются к препаратам базисного лечения, но в качестве монотерапии остеопороза они в большинстве случаев не используются, хотя и являются основой профилактики этого заболевания.
Препараты кальция и витамина D — обязательные компоненты любой схемы лечения остеопороза. Суточное поступление кальция (с учетом продуктов питания) должно быть 1 000-1 500 мг, а витамина D — 800-2 000 МЕ. Витамин D и кальций могут использоваться в качестве монотерапии остеопороза только у мужчин и женщин старше 65 лет, а также у пациентов указанной категории для профилактики переломов проксимального отдела бедра. У людей старше 65 лет при снижении клиренса креатинина ниже 60 мл/мин вместо нативного витамина D можно использовать активные метаболиты или аналоги витамина D.
Среди препаратов кальция без витамина Д обращает на себя внимание оригинальный препарат Остеогенон, в состав 1 таблетки которого входят 178 мг Са, 82 мг фосфора, что соответствует примерно 444 мг гидроксиапатита, а также неколлагеновые пептиды (трансформирующий фактор роста бета (TGF-beta), инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF-I, IGF-II), остеокальцин, коллаген первого типа), что предполагает анаболическое влияние на костный метаболизм. При остеопорозе рекомендован прием 2-4 таблеток 2 раза в день. Благодаря наличию в составе Са и фосфора, а также собственной антиостеопоретической активности. Остеогенон может применяться в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами, нивелируя при этом транзиторные гипокальциемии и гипофосфатемии, характерные для этой группы средств, а также с другими препаратами для лечения остеопороза. Ряд авторов широко применяют Остеогенон при ювенильном остеопорозе. К сожалению, пока нет современных доказательных исследований с большой статистической мощностью о профилактике переломов с помощью Остеогенона у лиц пожилого возраста и его двойном метаболическом эффекте на костную ткань.
Низкая абсорбция кальция в кишечнике и снижение его потребления с возрастом ассоциируются с повышением риска переломов. Для минимизации побочных эффектов и улучшения всасывания препараты кальция следует принимать во время или после еды. Самый распространенный побочный эффект указанных соединений — метеоризм и запор.
Противопоказанием для применения препаратов кальция является гиперкальциурия (выделение кальция с мочой более 400 мг/сут.), которая не контролируется тиазидами. Большинству женщин добавки кальция и витамина D могут безопасно назначаться на неопределенный срок.
Витамин D необходим для достаточной абсорбции кальция и нормального костного метаболизма. Недостаток витамина D может привести к вторичному гиперпаратиреозу, который в свою очередь приводит к усилению костного обмена. Данные международных исследований продемонстрировали широкую распространенность дефицита витамина D среди пожилых жителей. При отсутствии гиперкальциемии, кальция карбонат в суточной дозе 1 000 мг и витамин D в дозе 800 МЕ должны использоваться при лечении ОП обязательно. Предпочтительней использовать витамин D3, который входит в состав многих комбинированных препаратов кальция с витамином D3. 1 таблетка этих препаратов содержит 500-600-мг кальция и 200-400 МЕ витамина D3.
Что же касается активных метаболитов витамина D и их аналогов, то в соответствии с Европейскими клиническими рекомендациями по ОП альфакальцидол показан при первичном ОП у лиц старше 65 лет в следующих случаях: при снижении функции почек (уровень креатинина у женщин >150 мкмоль/л, у мужчин >200 мкмоль/л); когда нет увеличения экскреции кальция с мочой через 6-8 недель от начала терапии нативным витамином D в дозе 600-1 000 МЕ в день; в случае развития интоксикации при применении эффективных доз холекальциферола. Абсолютным показанием к применению активных метаболитов витамина D являются ренальные остеодистрофии при повышении уровня ПТГ в 2-3 раза выше нормы. При лечении необходим контроль уровня кальция в крови через 2, 6, 8 недель лечения, затем 1 раз в 3 месяца.
Медикаментозная терапия остеопороза
Все препараты для лечения установленного ОП условно делят на три группы. Средства, преимущественно снижающие резорбцию костной ткани — это эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР), кальцитонины, бисфосфонаты, деносумаб. К медикаментам, преимущественно усиливающим костеобразование, относятся анаболические стероиды, андрогены, ПТГ и его фрагменты, соматотропный гормон. Препараты, оказывающие многоплановое действие на костную ткань и на оба процесса костного ремоделирования, — это стронция ранелат, витамин D и его активные метаболиты.
Основным критерием эффективности лекарств, применяющихся для лечения и профилактики ОП, признается снижение частоты новых переломов костей. Наряду с классификацией препаратов по преимущественному механизму действия, существует деление по доказанной возможности для них достоверно предотвращать новые переломы костей. С этих позиций эффективными препаратами считаются бисфосфонаты, деносумаб, паратиреоидный гормон, стронция ранелат, эстрогены, СМЭР, кальцитонины. Для солей кальция и витамина D, а также его активных метаболитов доказана возможность предотвращения внепозвоночных переломов у лиц старше 70 лет и при доказанном дефиците данного витамина. Выбор терапии определяется формой ОП, степенью потери массы кости, наличием предшествующих переломов костей, скоростью прогрессирования ОП. Длительность лечения первичного ОП составляет не менее 3 лет, при тяжелом течении — 5 лет.
Для эстрогенов доказана возможность предотвращать как переломы тел позвонков, так и внепозвоночные переломы. Анализ результатов одной из ветвей исследования WHI, где применялась терапия эстрогеном и прогестагеном в течение 3 лет, демонстрирует снижение риска переломов бедра и позвоночника на 34% и общей частоты переломов на 24%. В мета-анализе на основании рецензий 57 рандомизированных исследований с 1966 по 1999 г. показано, что применение заместительной гормонотерапии (ЗГТ) в течение 5 лет снижает риск переломов позвоночника в среднем на 34% и переломов других локализаций — на 13%. Показания к применению ЗГТ для профилактики и лечения ОП стали более ограниченными в связи с опубликованием результатов некоторых длительных проспективных исследований, где было показан негативный эффект эстроген-гестагенных препаратов на частоту развития тромбозов, случаев сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы, при том, что снижалась частота рака толстой кишки. Для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза предпочтительны низкие дозы эстрогенов (1-2 мг) в виде эстрадиол-валерата или 17-бета-эстрадиола в сочетании с прогестинами (при интактной матке) или только эстрогены у женщин после гистерэктомии. В ряде случаев возможно применение Тиболона.
С этой точки зрения применение эстроген-гестагенных препаратов для профилактики и лечения ОП можно считать обоснованным в следующих случаях: у женщин до 60 лет с низкой массой кости при отсутствии сердечно-сосудистого риска и риска тромбозов и тромбоэмболий; в ситуации ОП вследствие первичного или вторичного гипогонадизма у женщин; при состоянии после овариоэктомии. Оптимальная длительность лечения ОП с использованием ЗГТ составляет до 3 лет при отсутствии противопоказаний и тщательном динамическом контроле.
За рубежом широко используют СМЭР второго поколения, обладающих положительным влиянием на костную ткань и липидный обмен и являющихся антиэстрогенами по отношению к эндометрию и молочным железам, т.е. они не обладают пролиферативным действием на матку и молочные железы. Многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, проведенные в США и Европе, показали достоверный прирост МПКТ на 2-3% в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости, снижение частоты переломов тел позвонков на 30-50%, но нет данных об эффективной профилактике внепозвоночных переломов с помощью указанных лекарств. Противопоказаниями при назначении данного препарата являются тромбозы и тромбэмболии в анамнезе, выраженные приливы.
Основной эффект кальцитонина — торможение резорбции кости за счет первичного угнетения активности остеокластов и уменьшения их количества, что обуславливает гипокальциемическое действие. Кальцитонин также обладает и выраженным анальгетическим эффектом по отношению к болям в костях. В настоящее время наибольшее распространение получил синтетический кальцитонин лосося. Как правило, кальцитонин применяется в форме назального спрея.
Снижение частоты возникновения новых переломов тел позвонков доказано для ежедневного применения спрея кальцитонина в дозе 200 ЕД в течение 3-5 лет при установленном постменопаузальном ОП.
Согласно российским клиническим рекомендациям по ведению ОП назальный спрей кальцитонина является препаратом второй линии при лечении ПМО. Но он может являться препаратом выбора у больных, имеющих острый болевой синдром на фоне компрессионных переломов тел позвонков при ОП. В настоящее время кальцитонин применяется все реже ввиду невысокой эффективности. Обсуждается возможность канцерогенного действия этого препарата.
Бисфосфонаты — синтетические производные фосфоновых кислот, они характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты обладают разными свойствами. Применяемые при лечении ОП бисфосфонаты прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в ЖКТ, выводятся через почки, длительно задерживаются в костной ткани. Показания к лечению бисфосфонатами следующие: постменопаузальный, сенильный, идиопатический, стероидный остеопороз; болезнь Педжета; костные метастазы; эктопическая кальцификация. К настоящему времени для лечения ОП зарегистрированы следующие бисфосфонаты: алендроновая кислота (алендронат), ризедроновая кислота (ризедронат), ибандроновая кислота (ибандронат), золедроновая кислота (золедронат). С точки зрения доказательной медицины и возможности предотвращения новых переломов костей для всех этих препаратов доказана высокая эффективность.
Алендронат принимают внутрь натощак за 30 минут до еды по 70 мг 1 раз в неделю, ризедронат — по 5 мг ежедневно или 35 мг 1 раз в неделю, ибандронат — по 150 мг 1 раз в 1 месяц натощак за 60 минут до еды или внутривенно струйно по 3 мг 1 раз в 3 месяца. Золедронат по 5 мг в 100 г растворителя вводится в/в капельно 1 раз в год. Длительность приема бисфосфонатов составляет 3-5 лет. Лечение алендронатом в течение 3 лет увеличивает минеральную плотность кости на 6-8%, снижает частоту возникновения новых переломов тел позвонков и периферических костей на 47-56% и не вызывает нарушения минерализации костной ткани. Многолетний опыт лечения и высокая эффективность в отношении предупреждения различных переломов делают последний препарат наиболее часто назначаемым для терапии ОП. Схожие данные получены и по применению ризедроната и ибандроната. Бисфосфонаты позиционируются как препараты первой линии для лечения ПМО (алендронат, ризедронат, ибандронат, золедронат). Женщинам в ранней менопаузе с низкой МПК для профилактики остеопороза бисфосфонаты можно назначать в уменьшенной дозе (доказана эффективность половинных доз алендроната или введения золедроновой кислоты 1 раз в 2 года).
Деносумаб зарегистрирован в России для лечения остеопороза в октябре 2011 г. Этот препарат относится к средствам антирезорбтивной таргетной терапии. Он является полным моноклональным человеческим антителом к RANKL (лиганду ядерного рецептора капа-бета), вырабатываемому в избыточном количестве при остеопорозе и усиливающему образование остеокластов. Проведенные широкие клинические исследования доказали его способность снижать риск переломов тел позвонков на 68%, внепозвоночных переломов — на 20%, переломов проксимального отдела бедренной кости — на 40%. Лекарство хорошо переносится, вводится в дозе 60 мг подкожно 1 раз в 6 месяцев Деносумаб можно отнести к препаратам первой линии для лечения остеопороза.
Механизмом действия паратиреоидного гормона (ПТГ) является стимуляция костного обмена, преимущественно костеобразования за счет усиления превращения преостеобластов в остеобласты, усиления функции остеобластов, удлинения периода их жизни при интермиттирующем применении малых доз ПТГ. Для лечения ПМО и сенильного ОП у женщин и мужчин применяют фрагменты 1-34, 1-38, интактную молекулу 1-84 ПТГ либо аналоги ПТГ. Данный гормон является единственным препаратом из группы стимуляторов остеогенеза, для которого продемонстрировано достоверное снижение как позвоночных (на 65%), так и внепозвоночных (на 53%) переломов, а также повышение за 2 года лечения МПК на 10-13%. Эти данные получены для терипаратида (1-34 ПТГ), который был зарегистрирован для лечения ОП в России в 2005 г., но пока отсутствует в аптечной сети. Терипаратид назначается в виде однократных ежедневных инъекций, длительность лечения — до 2 лет.
Стронция ранелат — единственный препарат, для которого доказано равнонаправленное действие на костное ремоделирование: стимуляция костеобразования на 16-24% и подавление резорбции костной ткани на 10-20%. В больших проспективных исследованиях SOTI (1 649 пациенток в постменопаузе) и TROPOS (5 091 пациентка) длительностью 5 лет было доказано достоверное снижение частоты возникновения новых переломов на 37-41% через 3 года и на 31% через 5 лет, периферических переломов на 15 и 16% соответственно. При этом существенно повышалась МПК как в позвонках, так и в проксимальных отделах бедренной кости. Оптимальная длительность лечения при остеопорозе с переломами — 5 лет, безопасность и эффективность доказана и при 10-летнем применении. Из побочных явлений проявляются склонность к диарее, головные боли. Препарат противопоказан при наличии в анамнезе тромбозов и тромбоэмболии. Недопустимо повторное назначение стронция ранелата при появлении сыпи или других кожных проявлений на фоне приема препарата. Он назначается ежедневно в виде порошка, растворяемого в воде через 2-3 часа после последнего приема пищи.
Таким образом, в настоящее время доказана эффективность для лечения и профилактики остеопороза у большого числа препаратов, выбор которых зависит от особенностей конкретного пациента, его степени приверженности к лечению, спектра возможных побочных проявлений лекарства.
Таблица — в приложении
- М.П. Киселева, З.С. Смирнова, Л.М. Борисова и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а] карбазолов // Российский онкологический журнал. 2015. № 1. С. 33-37.
- Moustafine R. I., Bobyleva V. L., Bukhovets A. V., Garipova V. R.,Kabanova T. V., Kemenova V. A., Van den Mooter G. Structural transformations during swelling of polycomplex matrices based on countercharged (meth)acrylate copolymers (Eudragit® EPO/Eudragit® L 100-55). Journal of Pharmaceutical Sciences. 2011;
