Ювенильный ревматоидный артрит

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 20 апреля 2020; проверки требуют 3 правки.

Ювенильный идиопатический (ревматоидный) артрит (ЮИА) — хроническое, тяжелое прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным, аутоиммунным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост и развитие ребенка, негативно влияет на качество всей жизни[2].

Содержание

Эпидемиология[править | править код]

По последним данным, в России распространённость ЮИА у детей до 14 лет составляет 49,57 на 100 тыс. детского населения, а в возрасте 15-17 лет ЮИА регистрируют у 121,53 на 100 тыс. подростков. Девочки болеют в 2 раза чаще, чем мальчики.

Этиология[править | править код]

Точные причины развития данного заболевания неизвестны. Этиология ЮИА носит мультифакторный характер, среди которых придают особое значение наследственным и средовым факторам, таким как инфекции.

По статистике частота случаев ревматоидного артрита у родственников 1-й степени родства выше, чем в популяции. Выявлены ассоциации ЮИА с Аг гистосовместимости (HLA) — A2, B27, B35 и HLA DR-5, DR-8.

Наиболее частые средовые факторы вирусная или бактериально-вирусная инфекция, травмы, инсоляция или переохлаждение, психологические стрессы и даже профилактические прививки.

Патогенез[править | править код]

В основе заболевания лежит активация клеточного и гуморального звена иммунитета.Чужеродный или измененный собственный Аг воспринимается и обрабатывается макрофагами или другими антигенпрезентирующими клетками, которые представляют его Т-лимфоцитам, приводя к активации и пролиферации Т-лимфоцитов. Макрофаги, активированные Т-лимфоциты, фибробласты, синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины, вызывающие каскад патологических изменений с развитием прогрессирующего воспаления в полости сустава и системных проявлений заболевания.Выработка большого количества аутоантител свидетельствует о вовлеченности В-клеточного звена иммунной системы.Таким образом, неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, необратимым изменениям в суставах, развитию экстраартикулярных проявлений.

Классификация[править | править код]

ЮИА можно считать диагнозом исключения. Его определяют как артрит неустановленной этиологии, присутствующий в течение 6 нед, возникший до 16-летнего возраста, при исключении других заболеваний. Существуют следующие варианты течения:

Системный артрит- артрит, сопровождающийся или с предшествующей документированной лихорадкой в течение минимум 2 недель в сочетании с двумя или более нижеперечисленными признаками:
- Переходящие, летучие эритематозные высыпания;
- Серозит;
- Генерализованная лимфаденопатия;
- Гепатомегалия;
- Спленомегалия.
Полиартрит: негативный по РФ определяют при поражении 5 или более суставов в течение первых 6 мес заболевания;
Полиартрит: позитивный по РФ определяют при поражении 5 или более суставов в течение первых 6 мес заболевания, наличии положительного РФ в двух тестах на протяжении 3 мес;
Олигоартрит;
Энтезитный артрит — ставится при наличии артрита и энтезита;
Псориатический артрит- ставится при наличии артрита и кожного псориаза[3].

Клиническая картина[править | править код]

Основой ЮИА является суставной синдром, который проявляется артритом. Артрит характеризуется следующими признаками: отёчность, гиперемия, локальное повышение температуры, боль, а также нарушение функций сустава. Поражаться могут все суставы имеющие синовиальную оболочку. У детей чаще поражению подвергаются коленные, голеностопные и лучезапястные суставы. Одним из характерных признаков для ЮИА является поражение суставов шейного отдела позвоночника. Другим характерным признаком при ЮИА является симптом утренней скованности- тугоподвижность в суставах в утренние часы продолжительностью от 10-15 мин до нескольких часов.

При системной форме ЮИА, кроме суставов, могут поражаться другие внутренние органы и развиваться: миоперикардит, плеврит, серозный перитонит, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия.

Очень часто поражаются глаза при ЮИА и могут протекать в форме острого иридоциклита/увеита и хронического переднего иридоциклита, лентовидной дистрофии роговицы с осложнением катарактой.

Олигоартикулярный вариант[править | править код]

Заболевание начинается в возрасте от 6 мес до 6 лет. Для него характерно возникновение моно- или асимметричного олигоартрита, преимущественно коленных, лучезапястных, голеностопных суставов. Происходит удлинение пораженной конечности из-за раздражения зон роста. Примерно в 50% у больных развивается увеит. В анализах в 40% выявляют антинуклеарный фактор.

Полиартикулярный вариант[править | править код]

Выделяют два варианта: серопозитивный по РФ и серонегативный по РФ.

Серопозитивный по РФ: характерно симметричное поражение проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, лучезапястных суставов. Особенность является то, что при этом заболевании выявляется ревматоидный фактор.

Серонегативный по РФ: характерно симметричное поражение крупных и мелких суставов, но без ревматоидного фактора в анализах.

Энтезитный вариант[править | править код]

При этом варианте поражаются суставы стопы, появляются боли в пятках, а также боли при пальпации в областях прикрепления связок и сухожилий. Возможно вовлечение крестцово-подвздошных сочленений в патологический процесс. Увеит развивается в 10% случаев.

Системный вариант[править | править код]

Выделяют два варианта : аллергосептический вариант и вариант Стилла.

Для аллергосептического варианта характерно внезапное начало с высокой длительной лихорадкой до 39-40 °С. Сыпь обычно появляется вместе с лихорадкой или через 2-3 недели. Она пятнисто-папулёзная и локализуется над пораженными суставами, обычно полиморфна. Заболевание сопровождается гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, перикардитом или миокардитом. Поражаются коленные, тазобедренные, голеностопные суставы.

Ключевой особенностью варианта Стилла является вовлечение в процесс, кроме коленных тазобедренных, голеностопных суставов, шейного отдела позвоночника, а также височно-нижнечелюстных суставов[2].

Дифференциальная диагностика[править | править код]

Диагноз ЮИА является диагнозом исключения и ставится в последнюю очередь. Сначала исключают такие патологии, как сепсис, инфекции (иерсиниоз, токсоплазмоз и др.), онкогематология, солидные опухоли, диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, системные васкулиты), воспалительные заболевания кишечника (НЯК, БК).

Диагностика[править | править код]

Специфической диагностики ЮИА — нет. Существуют диагностические критерии, предложенный Американской ревматической ассоциацией:

Начало заболевания до 16-летнего возраста;
Поражение одного и более суставов, характеризующееся припухлостью/выпотом либо имеющее как минимум 2 из следующих признаков: ограничение функции, болезненность при пальпации, повышение местной температуры.
Длительность суставных изменений не менее 6 нед.
Исключение других ревматических заболеваний.

В анализах отмечают повышение СОЭ, СРБ, Ig M, Ig G. Лишь в 6% случаев выявляются РФ и антитела к циклическому цитруллиновому пептиду — маркёры ревматоидного артрита. Немаловажную роль выполняют инструментальные методы диагностики — МРТ, КТ, рентгенологическое исследование, УЗИ[2].

Лечение[править | править код]

В лечении ЮИА используют следующие препараты:

Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак);
Глюкокортикостероиды (преднизолон)
Базисные противоревматические препараты (метотрексат, сульфасалазин)
Генно-инженерные биологические препараты (этанерцепт, тоцилизумаб при системном варианте)[2].
Моноклональные антитела: голимумаб

Прогноз[править | править код]

Относительно благоприятный. Благодаря своевременно начатому лечению и новым генно-инженерным биологическим препаратам удается добиться длительной стойкой ремиссии.

Профилактика[править | править код]

Специфической профилактики не существует.

Примечания[править | править код]

↑ 1 2 3 4 база данных Disease ontology (англ.) — 2016.
↑ 1 2 3 4 Н.А. Геппе. Детские болезни. — ГЭОТАР-Медиа, 2018. — С. 407-430. — 760 с. — ISBN 978-5-9704-4470-2.
↑ Союза педиатров России. [https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/_kr_ua.pdf ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С ЮВЕНИЛЬНЫМ АРТРИТОМ] // Рекомендации. — 2013.

Медицинский эксперт статьи

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — артрит неустановленной причины, длительностью более 6 нед, развивающийся у детей в возрасте не старше 16 лет при исключении другой патологии суставов.

В зависимости от вида классификации, заболевание имеет следующие названия: юношеский артрит (МКБ-10), ювенильный идиопатический артрит (ILAR), ювенильный хронический артрит (EULAR), ювенильный ревматоидный артрит (ACR).

Код по МКБ-10

М08. Юношеский артрит.
М08.0. Юношеский (ювенильный) ревматоидный артрит (серо-позитивный или серонегативный).
М08.1. Юношеский (ювенильный) анкидозирующий спондилит.
М08.2. Юношеский (ювенильный) артрит с системным началом.
М08.3. Юношеский (ювенильный) полиартрит (серонегативный).
М08.4. Пауциартикулярный юношеский (ювенильный) артрит.
М08.8. Другие ювенильные артриты.
М08.9. Юношеский артрит неуточнённый.

Код по МКБ-10

M08 Юношеский [ювенильный] артрит

M08.0 Юношеский ревматоидный артрит

M08.1 Юношеский анкилозирующий спондилит

M08.2 Юношеский артрит с системным началом

M08.3 Юношеский полиартрит серонегативный

M08.4 Пауртикулярный юношеский артрит

M08.8 Другие юношеские артриты

M08.9 Юношеский артрит неуточненный

M09* Юношеский [ювенильный] артрит при болезнях, классифицированных в других рубриках

Эпидемиология ювенильного хронического артрита

Ювенильный ревматоидный артрит — одно из наиболее частых и самых инвалидизирующих ревматических заболеваний, которое встречается у детей. Заболеваемость ювенильным ревматоидным артритом составляет от 2 до 16 человек на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет. Распространённость ювенильного ревматоидного артрита в разных странах — от 0,05 до 0,6%. Чаще ревматоидным артритом болеют девочки. Смертность составляет 0,5-1%.

У подростков наблюдается очень неблагоприятная ситуация по ревматоидному артриту, его распространенность составляет 116,4 на 100 000 (у детей до 14 лет — 45,8 на 100 000), первичная заболеваемость — 28,3 на 100 000 (у детей до 14 лет — 12,6 на 100 000).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Причины ювенильного хронического артрита

Впервые ювенильный ревматоидный артрит был описан в конце прошлого века двумя известными педиатрами: англичанином Стиллом и французом Шаффаром. В течение последующих десятилетий в литературе это заболевание именовалось как болезнь Стилла-Шаффара.

Симптомокомплекс заболевания включал: симметричное поражение суставов, формирование в них деформаций, контрактур и анкилозов; развитие анемии, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки, иногда наличие фебрильной лихорадки и перикардита. В последующем в 30-40-е годы прошлого столетия многочисленные наблюдения и описания синдрома Стилла выявили много общего между ревматоидным артритом у взрослых и у детей, как в клинических проявлениях, так и по характеру течения болезни. Однако ревматоидный артрит у детей асе же отличался от заболевания с тем же названием у взрослых. В связи с этим в 1946 году двумя американскими исследователями Koss и Boots был предложен термин «ювенильный (юношеский) ревматоидный артрит». Нозологическая обособленность ювенильного ревматоидного артрите и ревматоидного артрита взрослых впоследствии была подтверждена иммуногенетическими исследованиями.

Что провоцирует ювенильный ревматоидный артрит?

[9], [10], [11], [12], [13], [14]

Патогенез ювенильного хронического артрита

Патогенез ювенильного ревматоидного артрита интенсивно изучают в последние годы. В основе развития болезни лежит активация как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.

Патогенез ювенильного хронического артрита

Симптомы ювенильного хронического артрита

Основным клинический проявлением заболевания является артрит. Патологические изменения в суставе характеризуются болью, припухлостью, деформациями и ограничением движений, повышением температуры кожи над суставами. У детей наиболее часто поражаются крупные и средние суставы, в частности, коленные, голеностопные, лучезапястные, локтевые, тазобедренные, реже — мелкие суставы кисти. Типичным для ювенильного ревматоидного артрита является поражение шейного отдела позвоночника и челюстно-височных суставов, что приводит к недоразвитию нижней, а в ряде случаев и верхней челюсти и формированию так называемой «птичьей челюсти».

Симптомы ювенильного хронического артрита

Классификация ювенильного хронического артрита

Используют три классификации заболевания: классификация ювенильного ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологов (ACR), классификация ювенильного хронического артрита Европейской лиги против ревматизма (EULAR), классификация ювенильного идиопатического артрита Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR).

Классификация ювенильного хронического артрита

[15], [16], [17], [18], [19], [20]

Диагностика ювенильного хронического артрита

При системном варианте ювенильного ревматоидного артрита часто выявляют лейкоцитоз (до 30-50 тыс. лейкоцитов) с нейтрофильным сдвигом влево (до 25-30% палочкоядерных лейкоцитов, иногда до миелоцитов), повышение СОЭ до 50-80 мм/ч, гипохромную анемию, тромбоцитоз, повышение концентрации С-реактивного белка, IgM и IgG в сыворотке крови.

Диагностика ювенильного хронического артрита

[21], [22]

Какие анализы необходимы?

Цели лечения ювенильного хронического артрита

Подавление воспалительной и иммунологической активности процесса.
Купирование системных проявлений и суставного синдрома.
Сохранение функциональной способности суставов.
Предотвращение или замедление деструкции суставов, инвалидизации пациентов.
Достижение ремиссии.
Повышение качества жизни больных.
Минимизация побочных эффектов терапии.

Лечение ювенильного хронического артрита

Профилактика ювенильного хронического артрита

В связи с тем, что этиология ювенильного ревматоидного артрита неизвестна, первичную профилактику не проводят.

Прогноз

При системном варианте ювенильного ревматоидного артрита у 40-50% детей прогноз благоприятный, может наступить ремиссия продолжительностью от нескольких месяцев до нескольких лет. Однако обострение заболевания может развиться спустя годы после стойкой ремиссии. У 1/3 больных отмечается непрерывно рецидивирующее течение заболевания. Наиболее неблагоприятный прогноз у детей с упорной лихорадкой, тромбоцитозом, длительной терапией кортикостероидами. У 50% больных развивается тяжёлый деструктивный артрит, у 20% — во взрослом возрасте отмечается амилоидоз, у 65% — тяжёлая функциональная недостаточность.

Все дети с ранним дебютом полиартикулярного серонегативного юношеского артрита имеют неблагоприятный прогноз. У подростков с серопозитивным полиартритом высок риск развития тяжёлого деструктивного артрита, инвалидизации по состоянию опорно-двигательного аппарата.

У 40% больных с олигоартритом с ранним началом формируется деструктивный симметричный полиартрит. У больных с поздним началом возможна трансформация заболевания в анкилозирующий спондилит. У 15% больных с увеитом возможно развитие слепоты.

Увеличение уровня С-реактивного белка, IgA, IgM, IgG — достоверный признак неблагоприятного прогноза развития деструкции суставов и вторичного амилоидоза.

Смертность при юношеском артрите невысока. Большинство летальных исходов связано с развитием амилоидоза или инфекционных осложнений у больных с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита, нередко возникающих в результате длительной глюкокортикоидной терапии. При вторичном амилоидозе прогноз определяется возможностью и успехом лечения основного заболевания.

[23]

§aá¡o?ýéàÝ/?_Œ5Îxà5ÂÉóÙ^Ì8ÃË»/W|¹Íçx1÷ÙË-ùì.æ‰oqÕËš9]¬…Î²ÄÚùoßþüöüöö-UV’®‰WX™¨›a'»~Œø’¹¢oÆùLlœŸp/ø×!‡’·€ïÎƒ,F^ýPž|Â>V¾fç.Àñ›v² þ%ŸHèÛ¿×W»Õ?£0xoáÁ::Ãc¶ðÞw¿Ñ!ïx›æsÂW|Ds¦}{vëí ÿ¨€Ï£0Æ‹f7 (ñ›»Ën1ìDêº¡Ž·Õ¬Ô‡½Ï6Yƒ;ƒ´±I(Úp±úæIÛáNöÕŒD=YÐæˆm¥y¸»d‹ D@Ï»f0øNØ7¦üT(`CiÀ-PêÞ&bÎ»pÉ²-˜Ï;sJË™ (]œ’¸Ð»¼ðIfê,ÙÔDö…ë*þâRÌ2©WóïŸ°yïÙzUC£hˆÅK›ÞPÜ[«ÈÎ#žÃªÅ3{7•gžäžÎÏ) ïÀ+FáDúìqvUëCn™$‹›é¢&Q}C®îã=ñÊÎòÇcÁÑÃÄÑ L*Øªé[æW(áX×Ç•0E¥Ñ¥lÉé^s.èe)Ñò¤JéLÎÃ¿¯ö†åø¬/KÀÜÎQüí}Qä³ràý@¹z jx ó»[ß™¬7gr’)š’¬è…¶ñÚœÅèªk˜·Â¼E-økQ¸uU ôÐ«q‰# lÙS%õ»ÝËÆìú7Ð²ì'(ÉðÞ,e ®B [Ñ°ýš†±ezõÇìÚöÃjo$·cÅV»NÏ‰›ÄºèÛhÜ¤÷u_]ß/qÀˆC%ùs ùKŽg¨¼»•-²P×çQI 3K’b |ü»šÔ#&³’sÔz(!¶4à¸’r-Û|ÒoÃ˜-š§î9çtl™ˆ.Ô³»©ø6åÃ4ä×ë°âšƒIlPËG%…6Ö’²º›žæNz>rpYH0{6&·¬z¸Ê ®à|5]-JN9ò˜Üc»»º:6³€×h ·ïˆn¥ÜŠX÷’:ëá^[«‡ðîWVoW…Ã°º «»uŒÐ²g5H ßì•eÆÎø+7′»ú’RûÅ[P‡gÅ]™•+ü &Á¿øƒèŸü¸ˆ•}Ø-ëbõ’W¶û¢¥¸8§®ºÈ•’ª«ºsÐ*¾nW]ÔºîÑ……3ÕBŒûB¬>âÊvß#Ä…MéC«tvú{¿ï@-‡Á±.©©.ãôÃ}cP‹p3:°«D¸²Ý×DØVwG=Ö|{ë .FÐúgNêâ¸ºâgÌqÉ7á)ß-¢¯êJ« Fd³;¦ÌX²ÿF~T»ÆiØ±…a×úµ-°Üês¥Tüj‡y] 7âŠÅlàÉhP°ØšIŒ?Òïâè÷òªßÔËz±úHÚ+ÛùQ[@n÷µ&&ë¼~¶8çUÛú÷’¦Ý»8iK•Bî·PÛýÖ‡ÚòHacý§iú³k]ÁŸsiªºÝxè™c®í¥äy[‡©`¶ pm%°àfá )}Ý¼ r_k*v@6Ëq˜’*ÖìfyÉ2vSÒ~-0-VØ!XÆAO‡]·%ÿçQÐÚ‰64H2 í¢ëBSÞ5›UŸÁÆÍŠ÷£`W°Ü3|ØL*»¶m+S† ¯:Í±)nfÊ0ù¥ &.27ÄóNt¶d8vPðƒ-áàÖ‡ÅlK•¬ë[¹š-*h’Í÷|òáW²²õÞ»4sG>´½${Oê»·F›ÊÕ®±»’ŸëÙéƒgcÌè »èÃ•óðI »B·ÒKÐ¡§¢ G.¡Ý‰…õð.ñÖhI*aêª»i»yºW2’1£ÎÙV’Ÿ²#îÀÐ=EyG§½Î»È¬@í=Öq/(V-‰:î)Àù™Ðkwôš‡ç®ÆÃ8,{ŽÀe³u¹Fæ ^ˆæ¯ ¾²’0d8ŸlÊiü¯l©ééVu‰Nk#% ™/ä’scÂ×,+%(ŒÜ·

,ìêƒ¿Â:IiHšÌ}$$Û×=7ÏŒ;Y[ƒ^zâœsÔ©A6aMIÂñl@¹úR³«ÕäšR•] ë•Voð¨´Z~‡pZÀsßö¨ì’âÖºòäÚD~Ê°pÕˆÒ’ë I™A¦]€…n^±8C6ÀöÚÜ³/•’z½ß¬ä»AÒÞç˜ìs¾³[µøØ.(•¡’ÉQ1ø1″êI~:ù‡îµÝ÷ñìô?u†² ?C.[>Ú¿ÅÿP6ù†Ð š§úò *ÛnøY»&¾Ÿ’HYð½ùÁÈ%@Nîðì»’÷»Í¸ÅÇN^-øÎ»zbw|jJÈÌ‡õOÃ§eMŠC‡~¢’7Œ «»³×’ç q…Fcõ(ÖÝ2¡•,‡€Ü¾ÔÈg;®±â²ÖQ³v7ý×t} 7¯25ýä‡ËÁtÌûe¥¸ŒHÛs¬õY#ÿ* Ðjuk-^xÈ·-*øU6¹å:Q=Ï:ÐYp~áGÔ%óRÀŠÝ•êŒ’Ï.kK’GsðyÌ!DJh©88À2=2è’ƒ®`CpçÉ¶¬’È:h»ó _s ƒ’ÝR7a¾onŠ»š|Äµ^7Û’pÛiÔ-š©¸ÏSnŠë…œí°Ã`PÅ6-q8~.¶± tEÈqEÏÛà]4ãê n‹e¸ ™þvd`Öô%Ð6X ©-$uŸÑRõs¾m•[° ð5†µ^Ar@`éšKé½Œ!`®Æº¯%~ÞÝã ÜvSZ»ô0Òqpºd*u1úòìÿ!^Â4ëù~Žë.»}!Í¯Ýå[Fö |æ«@Ä¶Æ´=Þ‹ÓÈ 0¡Ü·«ˆèí9ÈwÈ·š Þ‰¾,TwO+½_NAí^Ûf±ŠñÈe®ûw5iqørfËÙ5m -}»‹[ð¼Ux†G™ÇDl] ƒþbÔp©ˆ4ÉEBfßmþ%ƒ’›Š¹,ác½À†;Ÿõ¦Z¾µÇ¹¾U]*¸ê[WÄfÏÓ»äê€ÈjKû•¡J| :¼k>e39″ˆ]-÷-¤-¯•x¿Üz¬hf’-+Ò®‹ƒí/Y:BŠþ,Þl‡`Gl’j,¡éYîÓˆÛù¢VN{ƒ@RSA=ô¦êÖ !°»à-]ëYt1G™jI°v×Õ±oÅÙ¢¼CçjvÝÝ!F YŸ¼?²»-Iö°ª#œ¿F2€

#]ê»Êlp2ÍÖåoŒdœ:ÙÕ†švû¶o¦F¨í_.ä cù§[*¯iÝìþ¬É†°ÒûEÅ ¨çûË níð÷v€Xð¼¾ý¨Ñe=ó:º|0EµVÿ~¬Ü$Ç› æ§f®s+Õë2wüñG© ¸ê¤¶Œ8]>t[ÇŽÐ@Ñ-4†¯Þ×é¨Ð…³nìdîy‰‹îJÄ,»ñŸ’¸‡¿á/?Š3WØrWðÊÅ Ñ’:ô5ã`;ƒÊÿÞ%ÓæšBM ž}€àÊb¦hÈZhbC¿5$»É¬ëËñéðïÆøÉ¡¸ÂÇwú>øpúõäí{ÔwŽÀ÷ø.Á;|t’5’_Oÿzûå§·Hwÿ…,|`Ry’¼Õ%y_¢ŒKc¦ÑÊ¼0`df†§Sà…˜Ówð+=» ˆ¼æ}øCM¨aZH3BP-ºP8`úxP¡^ÑêEŽ¿½5ÒUöZ¶«c‰d*M¼U²¨»7Õr®Ý°ZqàŠhPurj$Óœ³œÿ»u¾¢ÁÖ}:¾,tKT§òï«9×+`ðÐ¬¶žò% »YÅc ÿºÿõ¦»>U’ ÃD×T¯‹èN÷F«{[WñLáˆÈ’P^ñÕË½áŽ ¶××æÓ;íËv|X)Qå/®¹`Õ»Ió(?ŽÕmÖƒæ^;9’Ñø²v©*©ñŒ¿œþb3Ë’ endstream endobj 3 0 obj 3671 endobj 5 0 obj > stream xœµYÉŽ#Ç½ó+ê,€kˆH6yðM@:ºÉ²aÌ°.þ}ÇšYkZc0ìZ2″c}åÞ|÷ßÓ:×9¸ÊS~Ý˜üÛØýñ÷ÓÏ?tÿ>ùÿýñS o}G?Ù;X6äž-u¿ÿprÄÀ¹8ê§ — ðë»¯t-àn»å_ºèß²½ ²oè2Á%’Lz×°ûÒýóæ åW¼+,•´ÞUR•»Ù»¶´e&îS~‹E ¸S%Êe5õ9énr×0k»Pþ¨³dêu%+oh¡ ö-W#>ûTÅÏS»¨¹ ²®¼Éðû¥Ñ]g6*è(2eQí]%Õw¼ Sñ-_£FóÛPÔÀ»¤Âš› ëÊ›êºn˜5*(F²˜ö®’ê;õ³·¼ñcìMÁŠX.ƒ¬©ÏMÉ]Ã¬_ù£(Ì’¬×•¬¼)A¤ì-¯6″ˆÄÒOxÃR¯0ôâ[ÍŒX’/ÉeÔ†?³æd†…0á…°H0jü3wÃK¸hùzZ’NMÒEú-¤.(Ñ@Tå¬YÛ»AÉœeN™+)Ûl]9k2-STÃyæ&üKF5›WÎãË¬©Ñ¶ˆÃÞÍÖ•¯_Ð%Úð0á£a×ìj¢Îiðd[|l!7í»‘€ŸÞ¾›²°ñkžYAªE-ÔÀ-ÐœZQv rZ@˜»ZhI;`·dS5&é›tM-É>™’¾(Îšfm¥35°3mÀi£œ¯Ê¾SÇ´UÈÔ’S¤7 îª=åu)•ª |ÍîhQÜà{gŠÛV©Z•ƒ >7h[QX÷Ú®$ÔdÂ?èo§àÐpÃ8 áÇoÝÏÔùÐ}üþËÅùùÜ_pq>§‹K³÷-çs¸¸Þ ôlœ§‹›æó»-ŸO°þ:ŸáZ©¢¼cŠ›»ÏÃÅ½ÓÍƒ˜÷Ä;ïpiðÞÃÃ|‡^EZˆ¼øÒ§ù×¿§Ÿ¶Õé=‹Ô ªNŒî Ô#H‰Ü3*|üxá§7ò’%üC¯ùæê¾ŸaÓÏqUèEAïP¨€ žAökL1Æ¶y’æyùÂ×¢0íH™RƒÎ¯õˆYÝRõÈáÝ]Cö1.Ù»ÃÄX(qsú(ã£wTà†BGV˜‰È£^ÔA1=xq`å’D‰‹UÚß›õõÁí®áN^ƒeý}ö½VÕ!vm¸LvÇI’ˆ r˜§@C ó`'(šôG{õc4ZïUlÑ‹qÐ#¨|ˆ¢x_ Á4±EÏ>‰•üƒ-HôòP÷ˆ·ê#^m!3ƒG=9ŠB‰ØC°ÁÝô(´ú0lÚY@ªxòí½îÄ|!-³=¬ àï¬îu#Þ§^$’íÈ ¸…-®B#vø;ØPrÁ¢}ÍqUaßC%¯¯ðã*^üS@ÃY÷0OŽÆ¢n›8YöFB&¿Ò†Kˆs¯ŸnÛ°ELá©/’póÃœ)ž09Ž»íá&HF=»àf8ÉUµé[bÉíƒ0¥BíG·I²ÏÿÚ¦ˆ{ÛEªh¬%ëBIËÉqÃt¶€ñI•)»òWÀLÚ-ª þöº¿SLnÂ³¤ëAx³/ Ö{Œ×á›ó°Š÷HOáDÖš4•ý@aò0QÉbä×ì ¸ÀµŽÊÝ]t/Â#Oà¯µ±.ñÞ÷|›4¿2¦‰@/ªÍU†-@±,%¼q¥€ü;™×Ô/~¬ÅÔ4ÜRcM4VÐüøw»Á}ßV¨U&^’c ¥Ô’Ï!P4ùà0(IT`C3¤±Jð»-°ä‡P€ÀDÎë²[Z%èe5f6tç^ƒ³§Z6=êuMê5ÔQ2´»ž†öð7T

ËëîúB±*SíV- -«ð¶ -ã€YÑ¼ÔW|à8Fý¹Ia»PÖrwÇe¼59rÚäŸQ»ÇIßáúzWzŠ±µµ x%Än6Þ ¦CQp-šTàx-Òº¾Ž¦àØ³,ÊmTFî·³6(Or$ºµõäd’C+$4!¾Ä‡ƒélžm·s b Páœ-g-0I#a!û®QHÊ¡µ_#t¿¿ZÌª5šfîª µ’ª¿üKTâóRÃ˜‹l!ä÷-+ iØ÷j¤öÒfN}9¬Ž4m9x°^7í³áçµO¶äyXFçÞ¶í×Ê!ˆ íÓòÚ#3ÖÆà>t ãVZ¾a¯0·W‡QK.ÆÔòv»•Oj«í -ãËÑ!+¥q•Ÿ¢|B$ÐÚ²9ßæÀÚÓJs)û7mS¿@ŒM»e€:r’4†¤œªLê >fHKqà‰s*¹g(^Íª;&%ð Uøý…Ã =>g½oˆºrÐZ6UÙæ-%ùŒtb%9ÙÒ%™Aæ)ÒŒ¯ŠFØ?@°Ê®_IjÞ³ÝñïVÖÃ‹T`Ä5›G`s-lRÔnß%ð,Ã?é‹o ¾-&»[(6HÀrøt’ûŒÅÈÌho’éJ¸ù*TÛ±C.Ç:š ü_â•Sï{ÇkìóúøúÈ’í›AZ!’ÿ’yHsEgÃFOª e7+žX,G›WK… }iæÌÀRýì-0´•_‰+¶9ºÔÑÓ|6]»9-+‡â]«¤’y:°pšV³-ÝCÚT¹ ¶Ç’Ýþ†›‡žGœOê‹Ør8Áãd2’ˆ§é#ëüg»n¸#èèá§…bÜ0ìv’Ô,ÅVÉ’B±$æ¥3XM¬ãíJ.ù`ú¾%Î¨ I½I›(XQ¦`šÿî±ÕÇZ%¼ÕAçÍ¯å ôñi{ŠÎ©»‡AVùÚŒ¾[QÒ+sÍÈÂ×óÖ…ÈÙÿ1QÌpÐÊò½$IÃ[ZJ29êËËœÖ4µ¶9pðÜ§ˆÃ¶8ûó¿Æ¼Wìl¾Ý4#g9®ÝõÛ…µ-÷²èážs h =Ò%÷¸{b«¿jwS.0ÀÈCçÉ:p±…Äì-ÀF_O}zæ/e -/á «=3>±ß ´téG¬ƒ»™zXSº¯{›à8’‡ïG(?áÎ ûDÆzÓ™ N¾š×cw©Zƒù˜’Š¾ ŸVmâ_@>Ðz ÛXùZ ´â¦ždæ]_É?Ó½Ò¤h,´;3ª-=õ[;Á™[>sØqAÉÌÜÁ2Ûðxó¾Ü×fsn’«J|ÈÔ…Õ€à/W¬_5cûÁßòËëç¿¶ñàí&3ÐåO’šÓv6&ƒcèf_O¾Å¯À-àÕ¦a8`ˆ àâï¹/§ÓÛb> stream xœÅZKä¸ ¾×¯ðyêèm0TUWr[ ‘Ü²» ˜Y`÷’¿¾$Q²]Õ=™l0@U)'»?'»Í‹þ}úm0ƒ§8Ç7LÁ¾LÃï¿œþòÓðëÉøï÷œ'{Iý‰ÖÀ´1&š6|ùédˆ1~v8ÕÎ3Lá¯¾Ñ(Àh’é_o_¢8™‡zðˆ$s5ì¾ÿ

Литература:

М.П. Киселева, З.С. Смирнова, Л.М. Борисова и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а] карбазолов // Российский онкологический журнал. 2015. № 1. С. 33-37.
Frédault, «Histoire de la médecine» (П., 1970).
Скориченко, «Доисторическая M.» (СПб., 1996); его же, «Гигиена в доисторические времена» (СПб., 1996).
https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%AE%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D0%B8%D0%B4%D0%B8%D0%BE%D0%BF%D0%B0%D1%82%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9_%D0%B0%D1%80%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%82.
https://ilive.com.ua/health/yuvenilnyy-revmatoidnyy-artrit_107336i15937.html.
https://isma.ivanovo.ru/storage/data/classifications/data/4%20%D0%9A%D0%B0%D1%80%D0%B4%D0%B8%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F/4.15%20%D0%AE%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9%20%D0%B0%D1%80%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%82.pdf.
З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Доклиническое изучение противоопухолевой активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 // Российский биотерапевтический журнал. 2014. № 1. С. 129.
Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).