Применение Алфлутопа при вертеброгенных болевых синдромах у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких и бронхиальной астмой

Остеоартроз (ОА) (по международной классификации — остеоартрит) — хроническое прогрессирующее заболевание суставов, характерным признаком которого является наличие деструктивных изменений в суставном хряще и субхондральной кости. В патологический процесс вовлекаются также околосуставные мышцы и связки, капсула сустава, синовиальная оболочка. Боль является ведущим симптомом ОА, в т. ч. и на ранних стадиях развития заболевания. Постоянный болевой синдром, функциональные нарушения оказывают отрицательное влияние на качество жизни (КЖ) больного, ограничивают его в повседневной и профессиональной деятельности [1-3].

Коленные суставы (КС) поражаются при ОА наиболее часто (около 10% населения старше 55 лет), при этом у 25% из них развиваются выраженные нарушения функциональной активности. Риск утраты трудоспособности в группе больных гонартрозом (ГА) сравним с риском в группе больных пожилого возраста, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, и выше, чем при других заболеваниях у этих пациентов [4, 8].

Благодаря новейшим достижениям в изучении патогенеза ОА наметился определенный прогресс в лечении заболевания. Терапия ОА, назначенная на ранних стадиях патологического процесса, должна быть направлена на решение следующих задач: уменьшение боли и воспаления, снижение частоты обострений и поражения новых суставов, замедление прогрессирования и предотвращение инвалидности, улучшение качества жизни больного [1, 2, 5-7].

К препаратам, способным не только уменьшить болевой синдром, но и, возможно, замедлить прогрессирование ОА, относится Алфлутоп [10]. Алфлутоп — препарат, который может одновременно увеличивать синтез гиалуроновой кислоты и уменьшать ее деградацию путем снижения активности гиалуронидазы. C 1990-х гг. Алфлутоп обнаружил отчетливый эффект при ОА. Алфлутоп представляет собой биотехнологический препарат. Его основой является стерильный экстракт морских организмов, состоящий из аминокислот, пептидов, гликозаминоглюканов и микроэлементов — ионов Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn. Помимо указанных свойств Алфлутоп стимулирует регенераторные процессы в суставном хряще, восстанавливает гомеостаз хондроцитов в поврежденном хряще, ингибирует образование супероксидных радикалов. Препарат способен уменьшать проявления вторичного синовита при ГА [10], поскольку на крупных молекулах гиалуроновой кислоты адсорбируются провоспалительные цитокины, инициирующие воспаление при данном заболевании. Алфлутоп широко применяется в современной медицинской практике, и его клинический эффект подтвержден многими медицинскими учреждениями [9, 11-15]. Однако проведенные ранее исследования были краткосрочными.

Целью настоящего исследования было оценить влияние длительной (5-летнее наблюдение) терапии Алфлутопом на симптомы и показатели качества жизни у больных ГА на ранних стадиях (РГА).

Содержание

Материал и методы

Обследовано 204 амбулаторных пациента с достоверным диагнозом «гонартроз», давших письменное согласие на участие в исследовании. Диагностика заболевания осуществлялась на основе критериев ГА Aмериканской коллегии ревматологов [16]. При отсутствии рентгенологических критериев диагноз устанавливался на основании следующих признаков: сочетания клинических симптомов (боль механического характера, скованность в суставах <30 мин, ограничение функции) и выявленной при артросонографии неровности контура суставных поверхностей костей, образующих сустав. Рентгенологическая стадия ГА оценивалась по классификации Келлгрена-Лоуренса [17].

Критерии включения в исследование:

длительность симптомов ГА не менее 2-х, но не более 36 мес.;
0, I, II рентгенологические стадии ГА;
первичный ГА;
отсутствие других заболеваний суставов.

Критерии исключения:

наличие тяжелой сопутствующей патологии, способной повлиять на результаты лабораторных исследований;
применение препаратов симптоматического действия в течение 3 мес. до момента включения в исследование (в т. ч. внутрисуставное введение глюкокортикостероидов).

Пациенты с ГА были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу вошли 64 пациента с РГА, которым с момента включения в исследование была начата терапия Алфлутопом: 51 (79,7%) женщина и 13 (20,3%) мужчин, средний возраст — 47,4±11,6 года, средняя длительность ГА — 11,5±6,7 мес. В соответствии с классификацией Келлгрена-Лоуренса 0 стадия ГА имела место у 13 (20,8%) больных, I — у 32 (49,4%), II — у 19 (29,8%) исследованных. Характеристика больных основной группы представлена в таблице 1.

Алфлутоп вводился в суммарной дозе 30 мл на курс лечения. Использовалась комбинированная схема введения препарата: Алфлутоп вводился внутрисуставно, по 2 мл на 1 введение с интервалом 2-3 сут, по 5 инъекций в сустав, пораженный ГА, в сочетании с в/м введением по 1 мл (20 инъекций). Курсы Алфлутопа повторяли с интервалом 6 мес. в течение 5 лет. При усилении болей в КС больным разрешался прием диклофенака 100 мг/сут.

Контрольную группу составили 140 пациентов с РГА, из них женщин — 107 (76,4%), мужчин — 33 (23,6%), средний возраст — 46,7±10,4 года, средняя длительность ГА — 11,7±5,9 мес. В соответствии с классификацией Келлгрена-Лоуренса 0 стадия ГА имела место у 29 (20,7%) больных, I — у 67 (47,9%), II — у 44 (31,4%) исследованных. Характеристика больных контрольной группы представлена в таблице 2.

Всем пациентам контрольной группы с момента включения в исследование был рекомендован прием диклофенака 100 мг/сут в сочетании с различными видами физиолечения (магнито- и лазеротерапия). При достижении положительного эффекта лечения диклофенак принимался лишь при усилении болей в суставах в суточной дозе 100 мг.

На момент включения в исследование основная и контрольная группы были сопоставимы по параметрам суставного синдрома (табл. 3). На момент начала исследования 47 (74%) пациентов принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Оценка выраженности болевого синдрома, функциональной активности суставов на момент включения в исследование, а также в контрольные сроки наблюдения проводилась определением:

суммарного альго-функционального индекса Лекена (ФИЛ) для ГА, в баллах [18];
выраженности боли в суставах по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), в мм;
индексов WOMAC (Western Ontario and McMAster Universities Osteorthritis Index) боли, скованности, функции и суммарного глобального, в мм по ВАШ [19].

Синовит диагностировался клинически, а также по результатам артросонографии суставов. Потребность в НПВП определялась дозировкой диклофенака (мг/сут) для оценки влияния терапии на течение заболевания. КЖ больных оценивалось с использованием общего вопросника SF-36, который содержит 36 вопросов, 8 шкал. Опрос больных проводился при непосредственном контакте, без посторонней помощи ими заполнялась анкета. Ответы на вопросы с помощью специальных алгоритмов выражались в баллах от 0 до 100 (более высокому уровню КЖ соответствовал более высокий балл шкалы вопросника) [20, 21].

Дополнительно к вышеперечисленным методам исследования выполнялись ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, общий анализ мочи, клинический анализ крови, определялись уровни фибриногена, билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, креатинина, мочевой кислоты, холестерина, общего белка, глюкозы, калия крови для оценки влияния длительной терапии Алфлутопом на функции жизненно важных органов и систем.

Результаты и обсуждение

В проведенном исследовании через 6 мес. уже после первого курса терапии Алфлутопом была отмечена выраженная положительная динамика всех клинических показателей. Так, выраженность боли по ВАШ в покое и при ходьбе снизилась от исходных значений 36,12±13,23 мм и 55,41±13,25 мм до 20,55±8,45 мм и 34,67±12,89 мм соответственно (p<0,01). Достоверно отличались от исходных значения ФИЛ (исходно 9,62±3,82 балла), всех шкал индекса WOMAC (боли, скованности, функции, глобальный: исходно 168,65±54,13 мм, 45,74±12,44 мм, 564,72±148,75 мм, 728,64±170,55 мм), составив через 6 мес. после первого курса 5,12±3,44 балла, 118,98±43,87 мм, 25,76±12,65 мм, 387,99±129,65 мм, 533,98±154,43 мм соответственно (р<0,01).

В соответствии с протоколом исследования курсы Алфлутопом повторяли каждые 6 мес. Положительная динамика всех клинических показателей на фоне лечения препаратом сохранялась в течение всего срока наблюдения за больными. Достоверность различий выраженности боли по ВАШ, ФИЛ, индексу WOMAC с их исходными значениями сохранялись через 1, 2, 3 года. Так, ФИЛ составил 5,46±3,19, 6,75±3,75, 6,97±3,90 балла через 1, 2 и 3 года лечения соответственно (р<0,05). Индекс WOMAC глобальный, отражающий динамику боли, скованности, функции, составил 524,97±150,12 мм, 567,28±152,42 мм, 590,41±158,67 мм в вышеназванные сроки наблюдения (р<0,05). Через 5 лет лечения Алфлутопом положительный эффект терапии по-прежнему сохранялся, однако при этом достоверными по сравнению с исходными были различия WOMAC боли и WOMAC глобального через 5 лет наблюдения (145,67±36,12 мм и 609,32±167,22 мм соответственно, р<0,05).

На фоне лечения Алфлутопом значительно снизилась потребность пациентов в НПВП, которая достоверно отличалась от исходной на всех сроках наблюдения за больными. После 6 мес. лечения 13 (21%) пациентов смогли полностью отказаться от приема НПВП, через 1 год — 16 (25%), через 2 года — 15 (23,5%), через 3 года — 14 (22,7%), через 5 лет — 12 (19,9%) больных.

В контрольной группе также наблюдалась положительная динамика всех клинических показателей через 6 мес., 1, 2 и 3 года наблюдения. Однако уже через 2 года наблюдения достоверность различий с исходным значением сохранялась лишь для выраженности боли по ВАШ, через 3 года значения всех клинических показателей приблизились к исходным. Через 5 лет лечения в контрольной группе была отмечена отрицательная динамика как выраженности боли по ВАШ, ФИЛ, так и всех составляющих индекса WOMAC. Уже через 3 года терапии пациенты контрольной группы принимали НПВП в тех же дозах, что и на момент включения в исследование, а через 5 лет суточные дозы НПВП превышали исходные.

При сравнении основной и контрольной групп выявлена достоверность различий выраженности боли по ВАШ при ходьбе через 3 и 5 лет наблюдения (37,52±12,84 мм и 51,25±13,01 мм через 3 года, 41,20±12,41 мм и 59,75±13,76 мм через 5 лет соответственно, р<0,05), ФИЛ через 2, 3 и 5 лет (6,75±3,75 балла и 8,90±3,54 балла через 2 года, 6,97±3,90 балла и 9,45±3,20 балла через 3 года, 7,11±3,54 балла и 10,54±3,97 балла через 5 лет соответственно, р<0,05) и индекса WOMAC глобального через 2, 3 и 5 лет (567,28±152,42 мм и 658,24±172,30 мм через 2 года, 590,41±158,67 мм и 725,27±178,75 мм через 3 года, 609,32±167,22 мм и 814,16±168,91 мм через 5 лет соответственно, р<0,05). Динамика клинических показателей больных контрольной группы, лечившихся Алфлутопом, представлена на рисунках 1 и 2.

Положительные результаты терапии были достигнуты на фоне лечения препаратом через 6 мес. наблюдения у 96% пациентов, через 1 год — у 95,8%, через 2 года — у 94,3%, через 3 года — у 89,1%, через 5 лет — у 75,7% больных. Данные о проценте положительных результатов у больных основной группы на фоне длительной терапии Алфлутопом и в контроле в различные сроки наблюдения приведены на рисунке 3.

Таким образом, длительная терапия данным лекарственным средством (повторные курсы на протяжении 5 лет), назначенная на ранних стадиях процесса, оказала положительное влияние на симптомы ГА (боль, скованность, функциональные нарушения). Положительный эффект терапии сохранялся на всех сроках наблюдения за больными. Наилучшие результаты лечения были достигнуты в первые 3 года терапии. У больных с 0 и I рентгенологическими стадиями ГА эффективность повторных курсов была более высокой, чем у пациентов со II стадией процесса (на момент начала лечения) на всех сроках наблюдения.

Боль, функциональные нарушения оказывают отрицательное влияние на физическое, психическое и эмоциональное функционирование (ЭФ) больного. В этой связи терапия, назначенная на ранних стадиях заболевания, должна быть направлена на уменьшение симптомов болезни, предупреждение прогрессирования патологического процесса, а значит, на улучшение КЖ пациентов.

В проведенном исследовании на фоне длительной терапии Алфлутопом отмечен рост показателей КЖ больных, сохранявшийся на всех сроках наблюдения. Выявлен рост физического функционирования (ФФ), достигшего своих максимальных значений через 2 года лечения. Через 1 год терапии показатель ФФ вырос на 25,7%, через 5 лет — на 23,1% (р<0,05). Ролевое ФФ (РФФ) через 1 год наблюдения было выше исходного значения на 35,5%, через 5 лет — на 28,2%, максимальное значение этого показателя отмечено через 1 год от начала лечения (р<0,05).

Наиболее выраженный рост по сравнению с исходным значением отмечен для боли. Через 1 год наблюдения этот показатель вырос на 52,5%, а через 5 лет был все еще выше исходного значения на 33,9% (р<0,01). Более скромные тенденции роста были выявлены для общего здоровья (ОЗ), жизнеспособности (Ж), ролевого ЭФ (РЭФ) и психического здоровья (ПЗ). Так, показатель ОЗ вырос по сравнению с исходным значением на 23,2% через 1 год и на 14% — через 5 лет, Ж — на 27 и 18% через 1 год и 5 лет лечения Алфлутопом соответственно (р<0,05). Наименее выраженный рост был отмечен для РЭФ и ПЗ. Показатель РЭФ через 1 год лишь на 9,9% был выше исходного значения, а через 5 лет — на 11,1%. ПЗ улучшилось через 1 год на 7%, а через 5 лет — на 0,12% по сравнению с исходными значениями. Показатель социального функционирования (СФ) вырос на 33,9% через 1 год лечения, достигнув при этом своих максимальных значений (р<0,05). Через 5 лет наблюдения СФ было выше исходного уровня на 13,9%.

Необходимо отметить, что наилучшие результаты были достигнуты в отношении показателей КЖ, связанных с выраженностью симптомов ГА, на которые Алфлутоп оказал положительное влияние.

Положительная динамика показателей КЖ отмечена в контрольной группе через 6 мес. и 1 год лечения: статистически достоверными были ФФ и РФФ (рост на 18,3 и 21,9% через 1 год наблюдения соответственно, р<0,05).

Динамика показателей КЖ в основной группе на фоне лечения Алфлутопом и контрольной группе через 1 год и 5 лет терапии представлена на рисунках 4 и 5.

Необходимо отметить, что длительное лечение Алфлутопом было без побочных эффектов и не оказало отрицательного влияния на функции жизненно важных органов и систем.

Таким образом, длительное лечение Алфлутопом больных ГА, начатое на ранних стадиях патологического процесса, оказывает положительное влияние на симптомы заболевания (боль, скованность, нарушение функции суставов), улучшает КЖ пациентов. Лечение данным препаратом безопасно, хорошо переносится больными, может применяться в комплексной терапии ОА.

Остеохондроз позвоночника является основной причиной вертеброгенных болевых синдромов — цервикалгии, торакалгии, люмбалгии, люмбоишиалгии. В патогенезе остеохондроза позвоночника ведущую роль занимают дегенеративные изменения в межпозвоночных дисках, реактивные дегенеративные изменения в межпозвоночных суставах и связках. Патологические проявления обусловлены нарушением обмена веществ в хрящевой ткани. Разрушение хрящевой ткани ассоциировано с деполимеризацией и уменьшением содержания протеогликанов, которые являются ее главными структурными компонентами. Снижение содержания белковых компонентов происходит в основном из-за уменьшения содержания хондроитин сульфата, что вызывает гибель клеток хряща- хондроцитов, а также снижение их функциональной активности [3, 4].

Патологическая импульсация от рецепторов фиброзного кольца пораженного диска, задней продольной и других связок, капсул межпозвоночных суставов, собственных мышц позвоночника является причиной болевых синдромов при остеохондрозе позвоночника. Лечение остеохондроза должно быть направлено не только на снятие воспаления и боли, т.е. основных симптомов заболевания, но и на замедление процессов деструкции в хрящевой ткани, а также создание благоприятных условий для ее восстановления. Длительное использование анальгезирующих и противовоспалительных средств, возможно, приведет к уменьшению выраженности неприятных ощущений, однако не остановит разрушения ткани, а значит, не предотвратит дальнейшее развитие заболевания. Пациент, использующий анальгетики, не чувствуя боли, зачастую превышает допустимую нагрузку на спину, что приводит к усугублению деструктивных изменений и быстрому прогрессированию патологии [1, 2, 10]. Патогенетическое лечение остеохондроза немыслимо без применения хондропротекторов. Хондропротекторы оказывают регенерирующее действие на хрящ, способствуя восстановлению хондроцитов и соединительной ткани. Вещества-хондропротекторы подавляют активность ферментов, отвечающих за дегенерацию дисков, но вместе с тем стимулируют репаративные и обменные процессы. Их использование может замедлить текущий дегенеративный процесс в позвоночнике и преодолеть тенденцию к хронизации боли в спине. Опыт применения различных хондропротекторов (хондроитин сульфата, глюкозамина, Алфлутопа) при дегенеративных поражениях суставов конечностей (остеоартрозе) показал, что они способствуют более быстрому купированию болевого синдрома, предупреждению повторных обострений, восстановлению подвижности пораженных суставов и даже увеличению толщины суставного хряща. В рандомизированном контролируемом сравнительном исследовании хондроитин сульфата и диклофенака более быстрое уменьшение выраженности клинических симптомов наблюдалось у больных, применявших нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), однако возврат этих симптомов отмечался сразу после отмены терапии; хондроитин сульфат, напротив, характеризовался более медленным началом терапевтического действия, сохранявшегося до 3 месяцев после окончания лечения [7-9].

Среди хондропротекторов часто используемым в лечебной практике для терапии остеохондроза является препарат Алфлутоп. Препарат характеризуется обезболивающим и противовоспалительным действием. Алфлутоп обладает хондропротекторным влиянием, он эффективно регулирует обмен веществ в хрящевой ткани. Хондропротекторное свойство препарата основано на снижении активности специальных ферментов, в том числе гиалуронидазы. Эти ферменты играют главную роль в стабилизации биосинтеза коллагена II типа и гиалуроновой кислоты, участвуют в разрушении межклеточного матрикса. Препарат снижает разрушение макромолекулярной структуры основного материала соединительной ткани, уменьшает проницаемость капилляров. Кроме того, Алфлутоп стимулирует восстановительный процесс в тканях суставного хряща и интерстициальной ткани. Протеогликаны, являющиеся составным элементом препарата, обусловливают трофическое действие. Обладая замещающим эффектом, они значительно повышают МРТ-показатели гидрофильности хряща, его высоты и однородности костных тканей [1, 3]. Благодаря этому данное лекарственное средство уменьшает силу болевых ощущений в покое и движении. Существенно уменьшается боль при ходьбе по ровной дороге, при ходьбе по лестнице. Заметно снижается выраженность контрактуры и местная припухлость. Таким образом, Алфлутоп облегчает общую двигательную активность пораженных суставов, повышает объем движений. Алфлутоп, восстаналивая гомеостаз в суставе, тормозит биосинтез медиаторов воспаления, включая противовоспалительные цитокины. Препарат снижает содержание глобулинов, серомукоида, C-реактивного протеина, фибриногена и число лейкоцитов в синовиальной жидкости.

Так как препарат Алфлутоп помимо хондропротекторного обладает и обезболивающим действием, это его свойство особенно актуально при лечении вертеброгенных болевых синдромов у больных с сопутствующей хронической соматической патологией, при которой применений нестероидных противовоспалительных препаратов не показано. Это такие заболевания, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивные гастриты, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, сердечно-сосудистая недостаточность тяжелой степени, коагулопатии, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, склонность к тромбозам (при применении селективных НПВП). Кроме того, часть НПВП (индометацин, пироксикам, фенопрофен, фенилбутазон) обладают хондротоксичным действием [5].

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности Алфлутопа в лечении болевых синдромов остеохондроза позвоночника у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких и бронхиальной астмой.

Было обследовано 48 больных с болевыми синдромами остеохондроза позвоночника на фоне хронических обструктивных заболеваний легких и бронхиальной астмы. Среди них женщин было 29 (60,42 %), мужчин — 19 (39,58%). Больных с цервикалгией было 6 (12,5 %), цервикобрахиалгией- 7 (14,58%), торакалгией — 5 (10,42%), люмбалгией- 18 (37,5%), люмбоишиалгией — 12 (25 %). Распределение больных по наличию патологии легких было следующим: хронический обструктивный бронхит — 32 (66,67 %), бронхиальная астма — 16 (33,33 %). Длительность соматического заболевания составила от 2 до 15 лет. Все больные находились в стадии обострения соматического заболевания, по поводу чего терапию получали в пульмонологическом и аллергологическом отделениях Луганской ОКБ. Выраженность болевого вертеброгенного синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в балльной системе [6]. Выраженность болевого синдрома в момент назначения препарата Алфлутоп оценивалась как сильная боль — 7-10 баллов. Всем больным был назначен Алфлутоп 1% 1 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 20 дней. Большой перевес при назначении Алфлутопа в терапии болевых вертеброгенных синдромов у данной категории больных по сравнению с другими хондропротекторами дает его натуральная основа и крайне редкие случаи аллергических реакций на препарат. Алфлутоп является экстрактом из морских рыб. Активная часть препарата состоит из гиалуроновой кислоты, мукополисахаридов, дерматансульфата, хондроитин сульфата, креатана сульфата, полипептидов, аминокислот, ионов магния, меди, железа, цинка, калия и натрия. В качестве вспомогательных веществ применяется вода для инъекций и фенол.

Наряду с применением Алфлутопа больным в комплексной терапии болевого синдрома были назначены физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия, амплипульс-терапия, фонофорез с гидрокортизоновой мазью на соответствующий сегмент позвоночника. На фоне применения Алфлутопа на 7-9-й день терапии наблюдалось уменьшение болевого синдрома, что оценивалось как средней степени выраженности боль в 4-6 баллов по ВАШ, на 13-15-й день терапии боль оценивалась как мягкая — 1-3 балла, на 17-19-й день терапии у 45 больных (93,75 %) регистрировалось отсутствие болевого синдрома (р < 0,001) (рис. 1). Кроме того, отмечалось улучшение других симптомов — увеличение объема движений в соответствующем сегменте позвоночника, уменьшение скованности позвоночника, снижение мышечного тонуса паравертебральных мышц и мышц спины.

Таким образом, препарат Алфлутоп необходимо применять не только в составе комплексной метаболической терапии остеохондроза позвоночника, но и для купирования болевого рефлекторного синдрома, особенно у пациентов с сопутствующей соматической патологией, наличие которой ограничивает применение нестероидных противовоспалительных препаратов.

Литература1. Веселовский В.П. Практическая вертеброневрология и мануальная терапия. — Рига, 1991. — С. 30-145.2. Вознесенская Т.Г. Боли в спине и конечностях. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. А.М. Вейна. — М.: Медпресс, 1999. — С. 217-83.3. Левин О.С. Диагностика и лечение неврологических проявлений остеохондроза позвоночника // Consilium medicum.- 2010. — Т. 3, № 2.4. Попелянский Я.Ю. Ортопедическая неврология (вертеброневрология). — М.: Медпресс-информ, 2003.5. Штрыголь С.Ю. Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2 // Безопасность лекарств. — 2005. — № 2.6. Breivik H., Borchgrevink P.C., Allen S.M. et al. Assesment of pain // British Journal of Anaethesia. — 2008. — 101 (1). — Р. 17-24.7. Bogduk N., McGuirk B. Medical management of acute and chronic low back pain. — Amsterdam: Elsevier, 2002.8. Hall H. Back pain / J.H. Noseworthy (eds). Neurological therapeutics: principles and practice. — London: Martin Dunitz, 2003.9. Morreale P. et al. Diagnosis and treatment of pain of vertebral origin. — Baltimore: Williams&Wilkins, 1996.10. Waddel G. The back pain revolution. — Edinburg: Churchill Livingstone, 1998.

Литература:

Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
ОФС.1.2.1.2.0003.15 Тонкослойная хроматография // Государственная фармакопея, XIII изд.
https://www.rmj.ru/articles/klinicheskaya_farmakologiya/Dlitelynaya_terapiya_Alflutopom_vliyanie_na_simptomy_i_kachestvo_ghizni_bolynyh_gonartrozom_rannih_stadiy_5-letnee_nablyudenie/.
https://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/43549/.
Haeser, «Handbuch der Gesch. d. Medicin».