Опыт применения Нимесила
в лечении подагрического артрита
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением в различных тканях кристаллов моноурата натрия (МУН) и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].
Для ревматологов, врачей общей практики, а также врачей других специальностей, встречающих в своей работе пациентов с подагрой, первой задачей является купирование острой атаки артрита. Выбор препарата основывается на личной приверженности врача к определенной группе препаратов, его информированности об эффективности и безопасности данного лекарственного средства, а также на наличии сопутствующей патологии у конкретного больного. На современном этапе терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) стоит на первом месте в лечении как острого приступа, так и хронического поражения суставов при подагре. Одним из перспективных направлений является применение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Поскольку в настоящее время достаточно данных, свидетельствующих о том, что основные терапевтические эффекты НПВП являются результатом ингибирования ЦОГ-2, а развитие побочных реакций связано с ингибированием ЦОГ-1, следовательно, использование «классических» НПВП ведет к подавлению обеих изоформ циклооксигеназы, что при достаточном противовоспалительном эффекте сопряжено с повышенным риском развития побочных реакций [2]. Наиболее частыми из них являются НПВП-гастропатия, поражения почек и печени, артериальная гипертензия, развитие периферических отеков. Опыт применения ингибиторов ЦОГ-2 в клинической практике свидетельствует, что основная задача, которая ставилась при разработке данного класса препаратов — снижение токсичности в отношении ЖКТ, решена весьма успешно путем выбора эффективной противоязвенной терапии [3]. Наряду с поражением ЖКТ все НПВП потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. Риск сердечно-сосудистых и почечных осложнений особенно высок у людей пожилого возраста, а также страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями, что в первую очередь актуально для больных подагрой. Было опубликовано лишь одно исследование, в котором сравнивалась эффективность селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба при подагрическом артрите и индометацина [3].
В ГУ Институте ревматологии было проведено открытое контролируемое исследование по эффективности нимесулида (Нимесил®, «Берлин-Хеми») при остром и хроническом подагрическом артрите. Первый этап нашего исследования, который был преимущественно направлен на изучение эффективности препарата, показал блестящий потенциал препарата в отношении подагрического воспаления [4].
Не менее важным вопросом является безопасность терапии, для чего необходимо учитывать особенности болезни в целом. Хорошо известно, что подагра сопровождается широким спектром метаболических нарушений, среди которых на первом месте находятся артериальная гипертензия, поражение печени и почек различного генеза, сахарный диабет 2 типа. Более того, большинство больных с подагрой — это люди средних и старших возрастных групп, в связи с чем необходимо учитывать возрастные изменения внутренних органов и полипрагмазию, приводящую к увеличению числа побочных реакций. В настоящее время нами накоплен опыт лечения 52 больных, и в этой работе мы подключили некоторые специальные исследования для оценки безопасности применения Нимесила.
Материал и методы
В исследование вошло 52 больных мужчин подагрой, диагноз удовлетворял критериям Валласа [5]. Возраст больных составил 35-79 лет (в среднем — 52,4 года), средняя длительность болезни составила 6,7 лет, при этом у 13 больных — более 10 лет. У 38 больных отмечался острый артрит, у 30 из них частота атак в год составила от 1 до 4, а у 8 отмечалось непрерывно рецидивирующее течение артрита. У 14 больных отмечался хронический артрит. Поражение одного сустава (плюснефалангового 1 пальца) отмечалось у 21 больного, поражение 2-3 суставов — у 24 больных, тенденция к полиартикулярному течению (4-6 суставов) — у 7 больных. Длительность артрита до начала лечения была в среднем 26 дней (1-150 дней). В первые 10 дней артрита обратился 31 больной, в течение первого месяца — 7 больных, 14 больных обратилось позже (максимальный срок воспалительных явлений — 5 месяцев).
26 больных до назначения Нимесила принимали другие НПВП (диклофенак, индометацин), из них 14 больных с хроническим течением артрита. Замена одного препарата на другой происходила только в случае неэффективности используемого ранее препарата, которая расценивалась как отсутствие или недостаточный эффект на суставной синдром в течение не менее 7 дней непрерывного применения.
У 21 больного при включении в исследование обнаружено повышение АД > 140 и 90 мм рт.ст. Дозы гипотензивных препаратов оставались неизменными у тех больных, которые использовали данную терапию.
Нимесил назначался в стандартной дозе по 100 мг в сутки дважды в день, в течение 14 или 21 дня. Длительность курса лечения зависела от динамики клинических проявлений, определяемых больным и врачом, но обязательно до полного купирования артрита. 21 день терапии потребовался 14 больным с хроническим подагрическим артритом.
Клиническая оценка врачом осуществлялась в 1, 5, 14 дни и в случае 21-дневного курса — в последний день приема препарата.
На первом этапе оценивалась эффективность препарата по следующим показателям:
1. Индекс припухлости суставов в баллах (0 — нет припухлости, 1 — пальпируемая припухлость, 2 — видимая припухлость, 3 — выраженная припухлость).
2. Гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 — нет, 1 — неяркая, слабая, 2 — средняя, умеренная, 3 — выраженная).
3. Суставной индекс в баллах (0 — нет боли, 1 — боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 — боль при пальпации, заставляющая больного скорчить гримасу, 3 — боль при пальпации, заставляющая больного отдернуть пораженную конечность).
4. Боль в покое и при движении, оцененная по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в мм.
5. Характер боли и уровень функциональной активности (больные заполняли в каждый визит модифицированный вопросник Остверсти).
6. Уровень артериального давления (измерялось ручным методом).
7. Клинический и биохимический анализы крови (проводились в первый и последний визит).
На втором этапе исследования у 20 больных проведена оценка безопасности препарата, в связи с чем дополнительно исследовалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и проводилось двукратное суточное мониторирование АД (СМАД) — в первый и последний визиты.
Компьютерная обработка результатов осуществлялась при помощи пакета статистических программ istica, version 5.
Результаты и обсуждение
Основным проявлением подагры является артрит, один из самых болезненных среди всех заболеваний суставов. С целью эффективного и безопасного купирования поражения суставов используются различные группы препаратов, основными из которых являются НПВП. При этом важен не только выбор препарата, но и продолжительность терапии. Принимая во внимание общепринятое мнение экспертов, больным рекомендовался прием препарата до полной резолюции артрита и далее еще несколько дней — для профилактики быстро развивающегося последующего обострения. В нашем предыдущем открытом исследовании решение о сроках терапии принималось только на основании динамики клинических проявлений артрита, определяемых совместно больным и врачом, но обязательно до полного его купирования [4]. Интересно, что в цитируемом выше исследовании по эффективности эторикоксиба курс лечения острого артрита составил 14 дней, несмотря на выраженный эффект уже к 8 дню терапии [3]. Учитывая данный опыт, разделение больных по длительности терапии происходило в зависимости от клиники артрита, и 14-дневный курс оказался эффективным у 38 больных, а 14 больным потребовалось продление терапии еще на одну неделю (в связи с сохраняющимися воспалительными явлениями в суставах). После окончания исследования были выявлены те факторы, которые повлияли на длительность курса терапии. Следует остановиться на основных из них: это длительность текущего обострения, которая составила 52 дня в группе больных с 21-дневным курсом терапии и 10 дней — с 14-дневным курсом (p Как видно из таблицы 1, при первом осмотре у всех больных были практически максимально выражены признаки воспаления по всем показателям. Обращали на себя внимание выраженность гиперемии кожных покровов и припухлость пораженных суставов, также как и выраженность боли в покое и при движении. В результате проводимой терапии динамическое наблюдение показало быстрое наступление положительного эффекта: уже на 5-й день терапии отмечалось уменьшение воспалительных и болевых явлений в суставах в два раза. У всех больных с острым артритом к 14 дню, но, что более важно, у всех больных с хроническим артритом к 21 дню было достигнуто полное купирование такового. Приведенные данные свидетельствуют о хорошей эффективности курсов Нимесила у больных с различной длительностью артрита, при условии полного купирования всех симптомов воспаления суставов.
Таблица 2 отражает динамику субъективной оценки больными интенсивности боли и пределы двигательной активности. Наибольший интерес вызывает не только выраженная интенсивность боли (что соответствует классическим проявлениям подагрического артрита, как одного из самых болезненных), но и наглядное свидетельство того, к каким последствиям в реальной жизни больного приводит артрит и насколько снижается при этом индекс трудоспособности. Так, значительно ограничивалась функция ходьбы: у большинства больных она составляла не более 200 метров. Показательным можно считать то, что снижение участия в общественной жизни оказалось для больных с подагрой наиболее значимым, так как именно по этому разделу опросника был набран самый высокий средний балл — 3,1, что характерно для больных с подагрой, поскольку большинство из них сохраняют активную жизненную позицию. Отмечались изменения в длительности сна и т.д. Таким образом, суммарный балл по опроснику, отражающему субъективную оценку больным своего состояния, достигал только половины возможностей здорового человека и составил 49% трудоспособности. Тем не менее уже к 5 дню приема Нимесила отмечалась выраженная положительная динамика индекса нетрудоспособности Осверсти, который уменьшился в 2 раза, а в конце терапии, независимо от ее продолжительности, все участники исследования были готовы вернуться к своим повседневным обязанностям, без ограничения выполняемых ими работ.
Результаты исследований биохимического и клинического анализа крови приведены в таблице 3. Настоящее исследование представляет интерес в связи с оценкой состояния функции печени у больных, принимавших Нимесил в течение 2-3 недель. Данная когорта больных может рассматриваться как группа лиц с высоким риском развития гепатотоксических реакций, учитывая свойственные больным с подагрой пристрастия к алиментарным нарушениям, приему алкоголя, а также целому ряду метаболические расстройств, которые являются факторами, оказывающими негативное влияние на состояние печени. Наличие исходного повреждения гепатоцитов подтверждалось повышением аминотрансфераз (АЛТ у 25%, АСТ у 15% больных), причем у некоторых больных уровень АЛТ был в 2-2,5 раза выше нормы. Повышение g — ГТ отмечалось у 50% больных. Использование Нимесила не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих состояние гепатоцитов, за исключением 1 больного, имевшего исходно повышенный уровень АЛТ. Напротив, у ряда больных отмечалось снижение уровня АЛТ, АСТ и g — ГТ, что, вероятно, явилось следствием разъяснительной беседы, проводимой врачами, и перехода на диетическое питание, отказа от приема алкоголя.
Оценка функции почек у больных подагрой при применении НПВП имеет большое значение по нескольким причинам. Во-первых, повреждение почек является частым признаком у больных подагрой. Генез поражения обусловлен рядом причин: собственно гиперурикемией и образованием тофусов, возрастом, сосудистыми факторами риска, в частности, гипертриглицеридемией и гипертензией [7,8]. Во-вторых, хорошо известно влияние «классических» НПВП, которые, поступая в организм, в наибольшей степени скапливаются в зоне воспаления, а также облигатно повреждают интерстиций почек, что ведет в дальнейшем к развитию ХПН и артериальной гипертензии, что особенно актуально для пожилых больных, составляющих основную когорту пациентов с подагрой. Динамический контроль уровня креатинина и мочевины в сыворотке, а также скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не выявил значимых изменений данных показателей. Средние уровни СКФ до и после терапии составили 118,2±50,0 мл/мин и 141,8±98,0 мл/мин, соответственно. Хотя при сочетании подагры с диабетом 2 типа у 2 пожилых больных отмечалось клинически значимое, но обратимое в дальнейшем снижение СКФ.
При проведении оценки безопасности применения Нимесила у больных с подагрическим артритом одной из задач было оценить влияние на артериальное давление. При применении ручного метода измерения АД в каждый визит, мы не отметили какого-либо существенного движения в динамике АД. Применение суточного мониторирования АД (СМАД) показало, что у больных без АГ, получающих Нимесил, изменение средних значений САД/ДАД были недостоверными и составили 2-5 мм рт.ст., незначительно менялись показатели вариабельности (ИВ), достоверно улучшался суточный профиль АД. У трети больных отмечалось повышенное АД, максимально до 200/130 мм рт.ст., все эти пациенты получали гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ и b-блокаторы). При двухнедельном приеме препарата у таких больных показатели СМАД не изменились, а по некоторым значениям даже уменьшились. Достоверно снизилось САД (на 16 мм рт.ст.) и ДАД (на 8 мм рт.ст.), нормализовался суточный ритм (рис. 1). Возможно, что это частично связано со значительным уменьшением болевого синдрома.
Переносимость терапии Нимесилом в целом была хорошей. Нежелательные реакции, отмеченные на фоне терапии, потребовавшие отмены препарата, зарегистрированы у 5 больных (у 4 из них — при значительном положительном эффекте в отношении суставного синдрома). У 2 больных отмечался подъем артериального давления. При этом один самостоятельно отменил получаемую ранее гипотензивную терапию. У одного больного развился отек лица и лодыжек, не сопровождающийся другими симптомами или изменением контролируемых нами показателей. Один больной выбыл из исследования в связи с развитием крапивницы на 5-й день приема препарата. Лишь у одного больного отмечалось обострение суставного синдрома: при тщательном расспросе выяснилось, что больной самостоятельно выполнил массаж стопы. Препарат был отменен в связи с негативным отношением больного. У одного пациента возникли боли в эпигастрии, которые отмечались ранее в более выраженной форме на прием любых НПВП, однако отменять препарат из-за выраженной эффективности больной отказался, боли были купированы приемом омепразола.
Заключение
Нимесил может считаться препаратом выбора, применяемым для купирования подагрического артрита, поскольку показан его тропизм к подавлению активности ЦОГ-2 на нейтрофилах и макрофагах, представляющих собой ведущие клеточные популяции при микрокристаллическом воспалении. Нимесил оказывает также опосредованное влияние на активность фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли-a, ингибирование фосфодиэстеразы IV, металлопротеиназы, ферментов, играющих одну из главенствующих ролей в механизмах острого воспаления, связанных с активацией нейтрофилов и фагоцитов [3]. В связи с чем использование нимесулида при подагрическом артрите является патогенетически обоснованным.
Представляются особенно важными высокая эффективность и хорошая переносимость Нимесила при наличии сопутствующей патологии различных систем организма, поскольку сочетание подагры с поражением ЖКТ, печени, почек, артериальной гипертензии, СД 2 типа, можно считать облигатными. Такое сочетание существенно повышает степень риска у больных подагрой вследствие отрицательного влияния НПВП на состояние слизистой различных отделов ЖКТ, развитие серьезных гепатотоксических и нефротоксических реакций, а также поражение сердечно-сосудистой системы, что создает определенные трудности при подборе адекватной противовоспалительной терапии.
Кроме того, наше исследование показало высокую эффективность Нимесила для купирования острого и хронического подагрического воспаления, а также относительную безопасность применения двух- и трехнедельных курсов у больных подагрой.
Литература
1. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных. Научно-практическая ревматология 2004, 1, 5-7
2. Vane J.R., Booting R.M. Mechanism of action of anti-inflammatory drags. Scand. J. Rheumatol. 1996; 102: 9.
3. Насонов Е.Л. применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века. РМЖ 2003, том 11, №7 стр. 7-9.
4. Schumacher H.R., Boice J.A., Daikh D.I., et al. Randomised double blind trial of etoricoxib and indomethacin in treatment of acute gouty arthritis. BMJ 2002; J 22; 324 (7352): 1488-1492.
5. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А. Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер архив 2003, 5 том 75 стр. 60-64
6. Wallace SL, Robinson H, Masi AT, et al: Preliminary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthritis Rheum 1977; 20: 895-900
7. Bennett WM, Debroe MA. Analgesic nephropathy — a preventable renal disease. N Engl J Med 1989; 320: 1269-1271
8. Ya T.F., Berger L. Impaired renal in gout. Its association with hypertensive vascular disease and intrinsic renal disease. Am. J. med. 1982; 72: 95-100.
9. Nickeleit V., Mihatsch M. J. Uric acid nephropathy and end-stage renal disease: Review of non-disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12: 1832-1838.
Эффективность гранулированной формы нимесулида в терапии обострений подагрического артрита
Подагра — системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением, у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].
В развитии подагры выделяют три стадии:
1) острый подагрический артрит (ПА);
2) периоды между приступами подагрического артрита (межприступная подагра);
3) хроническая тофусная подагра.
Клиническими особенностями артрита при подагре являются его острота — приступ артрита развивается внезапно, часто по типу моно- или олигоартрита, сопровождается интенсивным болевым синдромом в сочетании с гиперемией, гипертермией, в течение нескольких часов достигающими максимальной интенсивности. Примечательна локализация воспалительного процесса: поражаются суставы нижних конечностей, в частности I плюснефаланговые суставы. Но необходимо помнить, что у части больных с хроническим течением подагры, у женщин в процесс могут вовлекаться суставы верхних конечностей; формируется полиартрит с более мягким течением [2].
В последние годы значительно выросла заболеваемость подагрой [3].
В 2015 г. были разработаны новые классификационые критерии подагры, утвержденные Советом директоров Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, АCR) и Исполнительным комитетом Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR). Критерии созданы на основе количественнной оценки данных, полученных при обследовании пациента, и имеют высокие чувствительность (92%) и специфичность (89%). Данные классификационные критерии позволят стандартизировать подход к формированию относительно однородных групп пациентов, имеющих клинические признаки подагры, для включения в исследования [4].
Американские эксперты считают, что наилучший эффект при купировании атаки ПА достигается при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в максимальных суточных дозах на 1-3 дня в зависимости от тяжести атаки с последующим ступенчатым снижением дозы препарата в течение нескольких дней до средней суточной дозы вплоть до полного исчезновения симптомов [5, 6]. Такая схема подходит для применения препаратов группы НПВП с периодом полувыведения 6-8 ч. Это также отражено в рекомендациях ACR 2012 г. по противовоспалительному лечению подагры как наиболее целесообразный подход применения НПВП, в том числе и во избежание нежелательных реакций.
Если обратиться к рекомендациям Британского общества ревматологов (British Society for Rheumatology, BSR) по лечению больных с острым подагрическим артритом, то одна из рекомендаций гласит: быстродействующие НПВП в максимальных дозах являются препаратами выбора в случае отсутствия противопоказаний [7, 8].
Вместе с тем при подагре неправильным является длительный период амбулаторного лечения НПВП (более 10 дней) без назначения оптимальной противовоспалительной терапии. В соответствии с современными подходами к оптимизации лечения при подагре оценку адекватности ответа на противовоспалительное лечение следует проводить в ближайшие 24 ч от начала лечения, в случае его отсутствия рекомендовано перейти на другое, более рациональное противовоспалительное лечение, в том числе комбинированное. Недостатком назначения НПВП следует считать одновременное применение двух или даже трех препаратов группы НПВП почти у половины пациентов. Известно, что назначение двух, а тем более трех НПВП одновременно значительно увеличивает риск развития нежелательных реакций [9].
Нимесулид относится к классу сульфонанилидов и является одним из первых на фармацевтическом рынке НПВП, который селективно ингибирует изофермент циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).
Наличие в молекуле нимесулида метилсульфоновой группы делает его нейтральным и тем самым более безопасным для слизистой желудка по сравнению с НПВП, имеющими карбоксильную или кетоэнолатовую группу, создающую кислотную среду.
Метаболизм нимесулида происходит в две фазы: вначале через цитохром Р-450 с образованием ацетилированных метаболитов, превращающихся в активный метаболит 4 гидрокси-2 феноксиметансульфоанилид, далее через N-ацетилтрансферазу и глюкуронилтрансферазу с образованием малоактивных метаболитов. Нимесулид связывается с белками плазмы на 90%. Элиминация препарата происходит за счет метаболической транcформации, при незначительном выведении в неизмененном виде с мочой и калом, в связи с чем фармакокинетика не меняется при клиренсе креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижение дозы не требуется [10-12]. Активная субстанция нимесулида в терапевтической концентрации снижает активность миелопероксидазы и высвобождение цитокинов, подавляет синтез стромелизина и коллагеназы, разрушающих протеогликаны и коллаген. Нимесулид обладает антиоксидантной активностью, подавляя синтез супероксидных ионов и других токсических субстанций [10]. Нимесулид обладает анальгетической, противовоспалительной и антипиретической активностью благодаря уникальным химической и фармакокинетической характеристикам, а также мультифакторному механизму действия. В международных рандомизированных клинических исследованиях доказано быстрое наступление анальгезии (в течение 20-30 минут) в сочетании с хорошей переносимостью препарата в сравнении с плацебо и другими НПВП [10]. Наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы нимесулида (менее 2 часов), таблетированная форма занимает промежуточное место — более 3 часов [13, 14].
Целью настоящего исследования была оценка противовоспалительной эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) в сравнении с диклофенаком и эторикоксибом у пациентов с обострением подагрического артрита.
Материал и методы исследования
Для изучения эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида (Немулекс) было проведено рандомизированное проспективно-ретроспективное клиническое исследование, в котором приняли участие 172 пациента, страдающие подагрическим олигоартритом, отвечающим классификационным критериям ACR 1977 г. [15], с частыми обострениями. Пациенты были рандомизированы на три группы случайным методом. Первую (основную) группу составили 62 пациента, получавшие для купирования обострения подагрического артрита нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в саше в дозе 100 мг дважды в сутки в течение 10 дней. Во вторую (контрольную) группу были включены пациенты (55), принимавшие в периоды обострения ПА диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг в 2 приема в течение 10 дней. В третью (контрольную) группу вошли 55 пациентов, получавших в периоды обострения ПА эторикоксиб перорально в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Средний возраст пациентов составил 47,24 ± 3,26 года. 100% больных составляли мужчины. Средняя длительность подагры 7,06 ± 3,25 года, средняя продолжительность обострения ПА 10,05 ± 1,41 дня (табл. 1). Все пациенты получали урикостатическую терапию — аллопуринол перорально в суточной дозе от 100 до 300 мг в зависимости от уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.
Критериями включения в исследование были соответствующая диагностическим критериям суставная подагра продолжительностью не менее трех лет, назначение на амбулаторном этапе НПВП для купирования атак ПА, длительность применения НПВП не менее 5 дней, возраст не более 55 лет.
Критериями исключения из исследования считались впервые установленный диагноз подагры, декомпенсированный сахарный диабет, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, хронические болезни печени, хроническая болезнь почек (ХБП) V стадии, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.
При развитии обострения ПА пациентам, обратившимся в поликлинику к ревматологу, назначали НПВП до полного купирования артритов (но не более 10 дней), в день обращения или на 2-й день определяли концентрацию в сыворотке крови мочевой кислоты, С-реактивного белка (СРБ), креатинина и мочевины, общего билирубина, аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Контрольное лабораторное обследование проводилось у всех пациентов по окончании курса противовоспалительной терапии (НПВП). Кроме того, у всех пациентов до и после курса терапии исследовались: боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индекс припухлости суставов в баллах (0 — нет припухлости, 1 — пальпируемая припухлость, 2 — видимая припухлость, 3 — выраженная припухлость), гиперемия кожных покровов над суставом в баллах (0 — нет, 1 — неяркая, слабая, 2 — средняя, умеренная, 3 — выраженная), суставной индекс в баллах (0 — нет боли, 1 — боль при пальпации, о которой больной говорит, 2 — боль при пальпации, заставляющая больного скорчить гримасу, 3 — боль при пальпации, заставляющая больного отдернуть пораженную конечность).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием программы istica base 6.0. Использованы непараметрические методы вариационной статистики. Для сравнения показателей в двух независимых группах использовали критерий Манна-Уитни. Для выявления зависимостей использовали корреляционный анализ Спирмена и Краскелла-Уоллиса. Статистическую значимость различий констатировали при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (p < 0,05).
Результаты и обсуждение
У пациентов во всех трех группах на фоне терапии НПВП было достигнуто статистически значимое снижение уровня острофазовых показателей крови (СОЭ и СРБ).
У пациентов 1-й группы, принимавших нимесулид в гранулированной форме, после 10-дневного курса терапии была отмечена нормализация уровня СОЭ: с 41,09 ± 8,26 до 9,16 ± 3,96 мм (p = 0,00002, r = 0,6731; рис. 1). У пациентов, получавших диклофенак перорально в суточной дозе 200 мг, уровень СОЭ снизился с 40,67 ± 8,45 мм до 23,96 ± 4,73 мм (p = 0,0011, r = 0,4270; рис. 1). У пациентов 3-й группы уровень СОЭ снизился с 42,09 ± 7,40 до 17,52 ± 4,13 мм (p = 0,0003, r = 0,5287; рис. 1).
Уровень СРБ у пациентов в 1-й и 3-й группах снизился до нормальных значений: в 1-й группе с 10,95 ± 3,07 до 3,80 ± 0,91 мг/л (p = 0,00002, r = 0,7858), в 3-й группе с 11,47 ± 2,90 до 5,81 ± 1,78 мг/л (p = 0,0001, r = 0,5902), рис. 2. У пациентов 2-й группы по окончании курса терапии сохранялось незначительное повышение уровня СРБ: с 11,16 ± 3,17 до 6,69 ± 2,18 мг/л (p = 0,003, r = 0,4723), рис. 2.
Использование нимесулида в гранулированной форме (Немулекс) в суточной дозе 200 мг в течение 10-дневного курса терапии не привело к отрицательной динамике биохимических показателей, характеризующих функцию печени и почек (табл. 2). У пациентов во 2-й группе в 46% случаев (у 25 пациентов) было отмечено повышение уровня креатинина более 115 мкмоль/л, в 52% случаев (у 27 пациентов) выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛС, АСТ) более 60 МЕ/л (табл. 2). В 3-й группе у 19 пациентов (34%) по окончании курса терапии было зарегистрировано повышение уровня трансаминаз более 50 МЕ/л (табл. 2).
Во 2-й группе 7 пациентов (12%) отказались от применения диклофенака ввиду появления изжоги. В 3-й группе у 5 пациентов (8%) был отменен эторикоксиб ввиду развития стойкой артериальной гипертензии.
По своей суммарной переносимости нимесулид превосходит многие «традиционные» НПВП: он относительно редко вызывает диспепсию и другие осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. В отношении иных класс-специфических осложнений, в частности кардиоваскулярных, а также риска развития гепатотоксических реакций нимесулид имеет выгодный профиль безопасности по сравнению с другими наиболее часто применяемыми НПВП [16].
Переносимость Немулекса была оценена как хорошая и отличная подавляющим большинством пациентов. На отличную эффективность препарата указали 48 больных, на хорошую — 12, на удовлетворительную — 2, на неудовлетворительную — 0.
У всех пациентов, принимавших участие в исследовании, было отмечено статистически значимое снижение интенсивности боли по ВАШ: в 1-й группе с 65,16 ± 8,24 до 14,83 ± 5,65 мм (p = 0,00001, r = 0,7600), во 2-й группе с 65,45 ± 8,34 до 35,81 ± 5,67 мм (p = 0,0013, r = 0,3873), в 3-й группе с 66,36 ± 8,07 до 16,54 ± 4,79 мм (p = 0,0005, r = 0,5615), рис. 3. При этом у пациентов во 2-й группе, принимавших диклофенак, к концу курса терапии сохранялась умеренная боль (35,81 ± 5,67 мм) у 50% пациентов.
У пациентов в 1-й группе к концу курса терапии индекс припухлости и суставной индекс составляли 0 баллов. У пациентов во 2-й группе по окончании курса терапии индекс припухлости составил 1,03 ± 0,12 балла, суставной индекс 1,2 ± 0,12. У пациентов в 3-й группе после проведенного курса терапии индекс припухлости составил 0 баллов, суставной индекс 1,06 ± 0,08 балла.
Таким образом, нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) в среднетерапевтической дозе 200 мг в сутки сопоставим по обезболивающему и противовоспалительному эффектам с диклофенаком и эторикоксибом в максимальных суточных дозировках. В то же время Немулекс, по результатам проведенного исследования, в отличие от диклофенака и эторикоксиба не вызывает развития нежелательных реакций со стороны органов желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
Выводы
- Нимесулид в гранулированной форме (Немулекс) оказывает выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффект у пациентов с обострением подагрического артрита.
- Применение Немулекса в среднетерапевтической суточной дозе 200 мг коротким курсом в течение не более 10 дней не вызывает патологического воздействия на функцию печени, почек и сердечно-сосудистую систему.
- Немулекс может быть рекомендован как препарат выбора для купирования обострений подагрического артрита.
Литература
- Насонова В. А., Барскова В. Г. Ранние диагностика и лечение подагры — научно обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных // Научно-практическая ревматология. 2004; 1: 5-7.
- Шамсутдинова Н. Г., Якупова С. П. Подагрический артрит в общеврачебной практике // Вестник современной клинической медицины. 2014. Т. 7, приложение 2. С. 208-211.
- Zhu Y., Pandya B., Choi H. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008 // Arthr. and Rheum. 2011; 63: 3136-3141.
- Елисеев М. С. Классификационные критерии подагры (рекомендации ACR/EULAR) // Научно-практическая ревматология. 2015. № 6, т. 53. С. 581-585.
- Wortmann R. Treatment of acute gouty arthritis: One physician’s approach and where this management stands relative to developments in the fi eld // Curr. Rheum. Rep. 2004; 6: 235-239.
- Wortmann R. Gout and hyperuricemia. In: Firestien G., ed. Kelly’s textbook of rheumotology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008:1481-1524.
- Jordan K., Cameron J. S., Snaith M. et al. British Society for Rheumatology and British health Professionals in Rheumatology Guideline for the management of Gout // Rheumatology. 2007; 46: 1372-1374.
- Елисеев М. С., Барскова В. Г. Применение эторикоксиба у больных подагрой в реальной клинической практике // Современная ревматология. 2013. № 2. С. 52-56.
- Lewis S., Langman M., Laporte J. Dose-response relationship between individual nonaspirine antiinfl ammatory drug (NANSAIDS) and serious upper gastrointestinal bleeding: a -analysis based on individual patient data // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002; 54: 320-326.
- Rainsford K. D. Nimesulide: overview of properties and applications // Drugs today, suppl B, 2001; 37: 3-7.
- Bennet A., Vila D. Nimesulid — a non-steroidal anti-inflammatory drug, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor // Vutr Boles, 2000; 32 (1): 33-36.
- Rainsford K. D. Members of the Consensus Report Group on Nimesulide.Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. // Curr Med Res Opin, 2006, Jun; 22 (6): 1161-1170.
- Барскова В. Г., Кудаева Ф. М. Применение гранулированной формы нимесулида при подагре // РМЖ. 2007; № 26: 2020-2022.
- Кудаева Ф. М., Елисеев М. С., Барскова В. Г., Насонова В. А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите // Тер. архив. 2007; № 5: 35-40.
- Wallace S. L., Robinson H., Masi A. T. et al. Preliminary criteria for the classifi cation of the acute arthritis of gout // Arthr. and Rheum. 1977; 20: 895-900.
- Лебедева М. В. Подагрическая суставная атака: клиническая картина и тактика лечения // Фарматека. № 9. 2011. С. 24-28.
М. И. Удовика
ФКУЗ МСЧ МВД России по Ульяновской области, Ульяновск
Контактная информация: mayaud@rambler.ru
- Мирский, «Хирургия от древности до современности. Очерки истории.» (Москва, Наука, 2000, 798 с.).
- М.П. Киселева, З.С. Смирнова, Л.М. Борисова и др. Поиск новых противоопухолевых соединений среди производных N-гликозидов индоло[2,3-а] карбазолов // Российский онкологический журнал. 2015. № 1. С. 33-37.
- Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015; 1(10): 48–50.
- https://www.rmj.ru/articles/obshchie-stati/Opyt_primeneniya_Nimesila_v_lechenii_podagricheskogo_artrita/.
- https://www.lvrach.ru/2016/07/15436521.
- Renouard, «Histoire de la medicine» (П., 1948).
- Wunderlich, «Geschichte der Medicin» (Штуттгардт, 1958).
- З.С. Смирнова, Л.М. Борисова, М.П. Киселева и др. Противоопухолевая активность соединения ЛХС-1208 (N-гликозилированные производные индоло[2,3-а]карбазола) // Российский биотерапевтический журнал 2010. № 1. С. 80.
- Daremberg, «Histoire des sciences médicales» (П., 1966).
